胸膜肺母细胞瘤患者DICER1基因的分子流行病学研究

发布时间：2018-04-01 05:06

本文选题：DICER1　切入点：胸膜肺母细胞瘤　出处：《首都医科大学》2017年硕士论文

【摘要】：目的:研究DICER1综合征的共病特征、潜在新表型以及综合征所包含各个表型的突变携带率,为DICER1综合征的遗传咨询与疾病管理提供支持。探索DICER1综合征的标志性疾病——胸膜肺母细胞瘤(pleuropulmonary blastoma,PPB)患儿的DICER1基因突变携带率,并明确我国患儿的病理分型分布和共病情况,为寻找高危人群制订筛查方案提供基础,辅助疾病诊断和疾病管理。方法:对Pub Med、Embase、万方和CNKI数据库进行系统检索,检索与DICER1综合征相关的文献。总结DICER1综合征的共病特征,探索DICER1综合征的潜在新表型,并对DICER1综合征所包含各个疾病的突变携带率进行合并统计。之后,于北京儿童医院连续收集PPB患者及其一级亲属的血液样本,对所有样本的DICER1基因全长加2kb启动子区域进行测序,以检测患者及其一级亲属是否携带DICER1基因突变。测序结果经过SNV及In Del检测得到的结果文件经过文本处理和annovar/VEP/snp EFF软件注释后得到最终的结果文件。根据数据的可信度、变异的位置、变异对蛋白质功能的影响等信息,对变异结果进行筛选。同时收集患儿临床信息与家族史。然后对其中一个双生子家系的血液样本和患儿的肿瘤组织样本进行全基因组测序。该研究获得首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会批准(IEC-C-028-A10-V.05),所有患者及其亲属均签署知情同意。之后,回顾性调查北京儿童医院2006-2016年之间的PPB病例,提取数据内容包括确诊日期、首次诊断、入院诊断、出院主诊断、病理分型、是否幼时易患呼吸道疾病、肺囊肿病史、其它共病史、随访日期信息等信息。所有数据均用Epidata软件进行管理。确诊年龄(月)用中位数与四分位数间距表示,基本信息与诊断信息用构成比进行描述。结果:(1)研究最终纳入48篇文献,并从中摘录共病患者72例。其中女性46例(64%),男性18例(25%),其余8名患者的性别未知。72例患者中有31例(40%)患有2种以上共存疾病,其中19例患者不仅患DICER1综合征已包含疾病,还患有DICER1综合征尚未包含的疾病,包括先天性疾病、肿瘤、囊性病变、息肉病等,这些与DICER1综合征并发的疾病可能是DICER1综合征的潜在表型。PPB、囊性肾瘤和塞-莱二氏细胞瘤合并的DICER1种系突变携带率分别为66.9%、73.2%和57.1%。上述疾病合并的DICER1体细胞突变携带率分别为92.4%、87.9%和43.3%。(2)12例PPB患者(病理分型结果6例为Ⅱ型,6例Ⅲ型)及其一级亲属的DICER1基因突变检测结果显示:12例患者中,7例患者携带致病性DICER1突变,其中6例病例携带的突变为导致蛋白截短的移码突变或无义突变;另一个病例携带影响剪接位点的DICER1突变。双生子家系的全基因组测序结果显示该双生子为同卵双生,该患儿肿瘤组织携带135,109个体细胞突变,包括TDG基因的无义突变和DICER1基因RNase III结构域内的错义突变。此外,肿瘤组织的某些癌症驱动基因也发生突变,如EGFR,ALK和FOXA1。12例患者中2例突变阳性病例在PPB确诊前曾被诊断患有肺囊肿。此外,一例患者具有甲状腺疾病家族史。(3)2006-2016年期间于儿童医院就诊的PPB病例共27例;15例男性,12例女性。病理分型仅2例为Ⅰ型,5例为Ⅱ型,6例为Ⅲ型。首诊为PPB的病例仅1例(3.7%);首诊时患儿常被诊断为肿物性质待查(n=9,33.3%)和肺囊性病变(n=5,18.5%)。2例患者首诊为肺囊性病变,而儿童医院入院诊断为肿物性质待查,提示病情进展。1例患者患双侧PPB;2例患者患先天性肺囊肿;2例患者患肺大疱;一例患者患肾上腺肿瘤。结论:DICER1综合征共病的发生提示该患者及其亲属很可能携带可遗传的致病性DICER1基因种系突变。因此有必要为DICER1综合征的共病患者提供分子遗传学检测,并提供相应的遗传咨询和疾病管理。中国PPB患者的种系突变频率与已发表的研究相似,但北京儿童医院PPB患儿的诊疗现状则提示我国PPB患儿,尤其是在基层医院就诊的PPB患儿面临着误诊率高而导致延误治疗的诊疗困境,我们可以尝试性地将DICER1突变的检测整合到临床诊疗过程中,用以辅助疾病诊断和疾病管理,尤其是有助于鉴别PPB和先天肺囊肿。
[Abstract]:Objective : To study the characteristics of DICER1 syndrome ( DICER1 syndrome ) , the potential new phenotype and the mutation carrying rate of the phenotype contained in the syndrome , and to provide the support for the genetic counseling and disease management of DICER1 syndrome . The mutations of DICER1 somatic mutations in patients with DICER1 syndrome were 92.4 % , 73.2 % and 57.1 % , respectively .

【学位授予单位】：首都医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R734

【参考文献】