维生素D代谢关键基因VDR及CYP2R1多态性与2型糖尿病的关系

发布时间：2018-04-02 17:37

  本文选题：维生素D　切入点：2型糖尿病病例对照研究　出处：《郑州大学》2016年博士论文

【摘要】：近年来,2型糖尿病(T2DM)在全球呈流行态势,其发病机制极其复杂。人们发现维生素D是维持正常的胰岛素分泌和糖耐量所必需的物质,在糖尿病的发生发展中担任着重要的角色。维生素D代谢通路关键基因维生素D受体基因(VDR)及其主要的25羟化酶基因(CYP2R1)对机体内维生素D的水平及其功能的发挥有着重要的调节作用,因此研究维生素D及其代谢相关基因多态性与T2DM的关系具有重要的意义。目的了解河南农村地区居民维生素D的营养状况及其影响因素;探讨VDR和CYP2R1基因与T2DM发生的关系。对象与方法1研究对象采用整群抽样法,在郑州侯寨乡、武陟县乔庙乡和洛阳新安县3个地区,共抽取2215人为调查对象,进行维生素D营养状况的流行病学调查研究;从中选取397例病例,794例对照进行病例对照研究;选取142对病例对照家系进行家系研究。2方法调查对象的一般人口学特征、生活方式、家族史、疾病史等基本资料,并进行身高、体重、腰围(WC)等体格检查;采集每个调查对象的空腹静脉血,测定空腹血糖(FPG),血脂谱,血清钙、血清磷、血清胰岛素(FIN)、血清25羟基维生素D3[25(OH)D3]等;提取全血DNA并采用TaqMan荧光探针法进行基因分型。采用Epi Data3.1软件进行双数据录入工作;定量资料描述采用`x±s或者P50(P25-P75),定性资料描述采用百分率或构成比;定量资料组间差异采用t检验、单因素方差分析、多因素协方差分析或非参数检验;定性资料组间差异采用c2检验;环境危险因素、基因变异与T2DM或25(OH)D3水平的关联分析用二分类单因素和多因素logistic回归模型分析;以上统计分析工作采用spss21.0统计分析软件完成。hardy-weinberg平衡检验采用shesis在线软件进行;单体型分析运用r软件中的haplo.stats软件包中的haplo.em、haplo.score和haplo.glm程序进行。基因和基因,基因与环境之间的交互作用与t2dm发病的关系研究采用多因子降维模型进行分析。结果1.调查地区居民维生素d的营养状况调查结果显示,所调查地区人群的25(oh)d3平均水平为27.51±22.33ng/ml,维生素d缺乏和不足者占调查总人口的77.9%,充足的个体仅占22.1%;血清25(oh)d3水平,男性人群高于女性,年龄大于55周岁低于55周岁以下的人群,具有初中及以上文化水平的高于小学及以下的人群,务工和办公室人员高于务农的人群,吸烟者高于不吸烟者,饮酒者高于不饮酒者,不吃和较少摄入咸菜者高于摄入较多者;腰臀比(whr)、腰身比(whtr),血清总胆固醇(tc)、高密度脂蛋白(hdl-c)水平异常患者体内的25(oh)d3水平低于正常人水平;t2dm,高血压患者体内的25(oh)d3水平低于正常人水平。差异均有统计学意义。多因素分析结果显示有十种指标与血清维生素d水平相关。文化水平和吸烟与25(oh)d3缺乏和不足程度呈负相关关系;年龄大于55岁,务农,咸菜摄入量较多,whr、whtr、hdl-c和tg异常与25(oh)d3缺乏和不足程度呈正相关关系。未发现vdr基因和cyp2r1基因多态性与25(oh)d3水平有显著的关联性。2.病例对照研究体重指数(bmi)、wc、whr异常、whtr异常、血脂类代谢异常、血压升高等肥胖相关指标与t2dm患病风险呈正相关关系;适度饮酒,重度体力活动,蔬果摄入较多与t2dm的发病风险呈负相关关系。vdr基因rs739837等位基因g和gg基因型在全人群、女性以及年龄大于55周岁人群中与t2dm的发病呈负相关关系;rs739837位点tt基因型携带者体内的甘油三酯水平高于gg基因型和tg基因型携带者;总胆固醇水平高于gg基因型携带者。rs2239179位点等位基因g和gg在全人群、男性和年龄大于55周岁人群和与t2dm的发病呈负相关关系。vdr单体型gcgg与t2dm的发病风险呈负相关关系。加权遗传风险评分分析结果显示,随着遗传风险评分的增加,t2dm的患病风险也随之增加。cyp2r1基因各位点的杂合子ag基因型可能是女性和年龄大于55周岁的人群发生t2dm的危险因素。交互作用分析结果显示,在t2dm的发病过程中,rs2228570,rs739837,rs2239179,rs10766197和rs10741657可能存在着的交互作用;vdr基因中rs2239179位点与蔬果摄入,rs739837位点与蔬果摄入和体力活动存在着的交互作用;cyp2r1基因中rs10766197与饮酒和蔬果摄入存在交互作用。3.病例对照家系研究指示病例组的父母、子女和所有一级亲属的糖尿病患病率均大于指示对照组,差异有统计学意义;被t2dm在调查的指示病例家系中存在家庭聚集现象;指示病例组的父母,同胞、子女、全部一级亲属的t2dm遗传度高于全家系的遗传度。指示病例家系的bmi,wc,上臂围,皮褶厚度,体脂含量等体格检查指标均高于对照家系;血清生化指标中fpg水平,fin水平,tg水平均高于指示对照家系,hdl-c水平低于指示对照家系;对照家系中的蔬果摄入高于病例家系;相对于对照家系,糖尿病家系具有明显糖尿病、高血脂、脑卒中、肥胖等家族史,另外糖尿病家系中肥胖的人数高于对照家系,差异均有统计学意义。在全家系和病例家系中vdr基因rs2189480的cc基因型可显著降低t2dm的发病风险,在对照家系中,隐性模型ca+cc是t2dm的保护因素。rs3847987和rs739837位点在对照家系中与t2dm的发病有关联。没有发现cyp2r1基因在不同家系中的分布存在显著性的差异。结论(1)机体内的维生素d水平与年龄、肥胖相关指标和脂肪代谢异常呈负相关关系;男性、饮酒者、抽烟者、文化水平较高者体内维生素d水平较高;高血压、t2dm患者体内维生素d水平较低。(2)调查地区居民血清25(oh)d3水平较低,维生素d缺乏和不足现象普遍,占总人数的77.9%,需加强关注,应制订合理措施提高当地人群维生素d的营养情况。(3)vdr基因rs739837和rs2239179位点与t2dm的发病风险相关,两个位点的g等位基因和gg基因型是t2dm的保护因素;另外rs739837变异与体内血脂代谢异常有关。(4)在T2DM的发病进程中,VDR基因和CYP2R1基因存在着交互作用;VDR基因与蔬果摄入、体力活动存在着交互作用。CYP2R1基因的rs10766197位点与饮酒和蔬果摄入存在交互作用。(5)T2DM指示病例家系的父母、子女和所有一级亲属的糖尿病患病率均大于指示对照组,具有一定的家族聚集性。指示病例家系的父母,同胞、子女、全部一级亲属的遗传度明显高于全家系的遗传度。(6)饮酒和增加蔬果摄入量对T2DM具有一定的预防保护作用;肥胖,血脂代谢异常等是T2DM的危险因素。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R587.1
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本文编号：1701404