基于多基因水平的轻度认知障碍患者遗传影像研究

发布时间：2018-04-22 16:26

  本文选题：阿尔兹海默症 + 轻度认知功能障碍　； 参考：《东南大学》2017年博士论文

【摘要】：第一部分基于遗传因素危险得分策略探讨轻度认知障碍患者默认网络演变模式研究背景:默认网络(default mode network, DMN)动态演变模式可作为监测阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)疾病进展的影像学标志物,也可用于区分轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者中更倾向于向AD转化的高危人群。而对于DMN不同动态演变模式的基因学基础的探索将有助于揭示AD的病理机制。研究方法:基线期共有87例MCI患者及131例正常对照参与本研究,随访研究的平均间期为35个月。所有受试者均有基于AD相关风险位点基因型分型的基因危险得分(genetic risk scores, GRS)。我们比较了基线期MCI组和正常组DMN连接模式的差异,及该差异与认知功能的相关性。此外,我们比较了正常对照组、MCI稳定组和MCI转化AD组DMN动态演变模式的不同,而基因关联分析探讨了 AD相关的单核苷酸多态性位点是否影响了 DMN动态演变模式。结果:与正常对照和稳定MCI组相比,MCI转化AD组在左侧内侧前额回、双侧枕下小叶和右侧海马/海马旁回等脑区DMN功能连接显著下降。此外,在三组人群中,AD相关危险位点均与功能连接降低相关。然而,APOEε4多态性对于DMN动态演变的影响随着疾病不同阶段有所差异:在正常老化过程中,该多态性导致DMN连接下降。而在稳定组MCI中,该位点需联合其他危险性位点的共同作用导致DMN失连接。而在MCI向AD转化过程中,APOE ε4对DMN的动态变化无影响。结论:AD病程早期即已出现DMN中重要节点,尤为颞叶皮层的功能连接损害,且其损害程度与疾病严重程度正相关。MCI患者动用前额-顶叶脑区的功能代偿以维持其相对正常的认知功能表现,且该代偿能否维持可能是MCI是否继续恶化的原因之一。AD相关风险位点是导致上述DMN损害的因素之一,与基于单SNP分析相比,GRS可综合评价多基因联合效应,其可能是监测AD疾病进展的标记物之一。第二部分基于胰岛素抵抗通路水平的遗传影像学策略探讨轻度认知障碍患者脑拓扑功能损害特征研究背景:流行病学证据提示2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)可提高阿尔兹海默病(Alzheimer' s disease, AD)发病风险,而中枢神经系统内胰岛素抵抗可能是其中机制之一。探索脑胰岛素抵抗对在体脑功能的影响可为我们了解其影响认知功能的机制及探寻AD可能的治疗手段提供可能。本研究着手于通过基于通路的基因关联分析研究脑胰岛素抵抗通路对脑功能网络拓扑结构的影响。研究方法:基线期共有87例轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)患者及135例正常对照(healthy control, HC)参与本研究,所有受试者在基线期接受功能磁共振扫描、临床神经精神评估及脑胰岛素抵抗通路相关基因全外显子测序。57例MCI患者及64例HC参与了平均间期为35月的随访研究,以评估其认知功能下降程度。以基线期各认知域表现为表型,我们采用基因关联分析探索脑胰岛素抵抗和认知功能的相关。随后,基于上述影响认知功能的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点,我们采用集合单变量模型构建脑拓扑网络以探索上述SNP的联合效应对脑功能的影响。最后,我们分析了脑网络节点的拓扑特性和受试者认知功能的纵向变化。结果:基线期,脑胰岛素抵抗通路中如下基因影响受试者认知功能表现:AKT2,PIK3CB, IGF1R, PIK3CD, MTOR, IDE, AKT1S1 和 AKT1.基于上述基因多态性位点,脑功能拓扑网络得以构建。与正常对照组相比,MCI患者在小脑-前额-颞叶区存在功能失连接。而前额-顶叶区存在功能代偿以维持脑网络的整体效应。此外,该功能网络与认知功能相关,即在MCI患者中,内侧颞叶和前额叶皮层节点的拓扑属性与患者认知功能动态改变相关。结论:脑胰岛素抵抗通路可调节AD早期患者多维度认知功能表现,而影响MCI患者脑功能拓扑连接模式是其可能的机制之一。海马区节点和前额区节点是脑胰岛素抵抗通路调节脑功能的关键脑区,上述节点的拓扑属性可预测MCI患者结局。与此同时,对胰岛素功能的调节可能是治疗AD和T2DM认知功能损害的靶点。
[Abstract]:In the first part , the background of the default network evolution model of patients with mild cognitive impairment is discussed based on the risk score strategy of genetic factors : the default mode network ( DMN ) dynamic evolution model can be used as an imaging marker for monitoring the progression of Alzheimer ' s disease ( AD ) disease . We compared the differences between MCI group and normal group DMN in the baseline period , and the correlation between this difference and cognitive function . In this study , we analyzed the effects of brain insulin resistance on the brain function of patients with MCI patients and 64 patients with mild cognitive impairment .

【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R749.1

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本文编号：1787999