KIR单体分型在异基因造血干细胞移植中的作用

发布时间：2018-05-07 18:36

  本文选题：NK细胞 + KIR单体型　； 参考：《苏州大学》2016年博士论文

【摘要】：【目的和意义】探讨供者KIR单体型、着丝粒端(Cen)/端粒端(Tel)基序对无关供者造血干细胞移植预后的影响及在遴选供者中的作用;建立KIR单体型分型的策略。【方法】此项研究共分为两个部分:⑴102个完整家系(包括父母双方及子/女)及965个无关个体共计1271个样本,采用聚合酶链反应-序列特异性引物法(PCR-SSP)对所有样本进行17种已知KIR基因分型,通过遗传规律区分来源于父方/母方的KIR单体型,并对所有家系和无关个体进行KIR基因型分析。⑵选择在苏州大学附属第一医院接受无关供者造血干细胞移植的恶性血液病患者210例,其中AML 98例、ALL 62例、CML 19例、MDS 24例、NHL 7例;采用第一部分研究中建立的KIR单体分型的方法,在无关供者HSCT中探讨供-受者KIR基因相合/错配,iKIR-HLA相合/错配、供者KIR基因型、单体型、Cen端和Tel端基序对移植预后的影响。【结果】⑴经家系遗传规律分析,在102个完整家系中共发现1种A单体型及15种B单体型,其中频率最高的B单体型被命名为B1、B2、B3,比例分别为10.05%、6.62%、4.90%;根据KIR单体型分析,53.92%的个体为AA型、35.29%的个体为AB型、10.78%的个体为BB型。在22例B单体型纯合(BB型)的个体中,有8例(36.36%)根据基因型结果只能判断为Bx型(无法区分AB型或BB型),而进行KIR单体分型后可明确为BB型。A单体型与B1/B2/B3单体型组合在一起,构成了研究人群中出现比例最高的B组基因型,分别为Bx1/Bx2/Bx3,这三种基因型在家系个体中的出现频率分别为13.72%、7.35%、4.41%,在无关个体中的出现频率为15.86%、10.15%、5.80%。基于KIR基因在单体型上的排列,在研究群体中共发现6种Cen端基序和7种Tel端基序,其中除了3种Cen端基序和2种Tel端基序已有文献报道外,其余基序均为本研究人群中首次发现。cA01-tA01的组合构成了最常见的A单体型;而B组中cB02是最常见的Cen端基序,tB01是最常见的Tel端基序,cA01-tB01及cB02-tA01的组合分别构成了最常见的B单体型。kir基因连锁分析发现:2dl1/2dl3、2ds1/2dl5a、2dl2/2ds2、2dl5a/3ds1、2ds1/3ds1、2dl1/2dp1、2dl3/2dp1基因间存在正连锁;而2dl5a/2ds4f、2ds1/2ds4f、2ds4f/2ds4d、2ds5/3dl1、2ds4f/3ds1基因间存在负连锁。(p0.05)⑵对210例接受无关供者造血干细胞移植的恶性血液病患者进行四年的随访并进行多因素分析发现,供-受者kir基因相合/错配、ikir-hla相合/错配、性别相合、abo血型相合、hla基因9/10或10/10相合对移植后os、rfs、nrm均无影响(p0.05)。进一步根据疾病类型分组发现:aml/mds患者(n=122)选择kir基因分型为bx型的无关供者,移植后os(hr:0.443;95%ci,0.216 0.909;p=0.026)和rfs(hr:0.430;95%ci:0.210 0.880;p=0.021)明显提高,而trm(hr,0.342;95%ci,0.142 0.824;p=0.017)则显著降低,但在all/nhl和cml患者移植中则无统计学意义。将供者基因型分为bx1组(cen端为a/a,tel端存在2ds5)、bx2组(cen端为a/a,tel端存在2ds3)、bx3+bx4组(cen端为a/b)、其他bx组后发现:对于移植时处于cr1期的aml/mds患者(n=82),接受bx1组供者(n=7)的移植,其移植后生存/无病生存低于选择bx2组和bx3+bx4组供者的移植(os:p=0.024;rfs:p=0.021),也低于选择其他bx组供者(n=26)的移植(os:p=0.019;rfs:p=0.024)。bx1基因型对非cr1期的aml/mds、all/nhl、和cml患者无明显作用。同时,对于aml/mds患者来说,选择存在cen-b基序的供者,移植后os(hr,0.397;95%ci,0.170 0.931;p=0.034)和rfs(hr,.395;95%ci,0.169 0.923;p=0.032)显著提高,nrm(hr,0.273;95%ci,0.096 0.779;p=0.015)则明显降低,并且cen-b基序的有利作用在hla10/10相合组(n=89)和hla9/10相合组(n=33)间无统计学差异。同样,对cr1期的aml/mds患者来说,供者存在cen-b基序有利于改善移植后os(hr=0.256;95%ci=0.084to0.774;p=0.016)和rfs(hr=0.252;95%ci=0.084to0.758;p=0.014)。但是,cen-b的有利作用并不随基序数目增加而迭加(cb/bvs.ca/b;os:p=0.755;rfs:p=0.768)。cen-b基序对非cr1期的aml/mds患者及all/nhl、cml患者无明显作用。【结论】建立kir基因分型分层模式及在异基因造血干细胞移植中遴选供者的分型策略,将有利于在hla分型的基础上选择最佳的移植供者从而改善移植后生存/无病生存,不仅可以预示异基因造血干细胞移植预后,还可以为应用携带供者特异性的异源反应性nk细胞治疗提供理论和实践依据。
[Abstract]:Objective To investigate the effects of donor KIR haplotype , centromere end ( Cen ) / telomeric end ( Tel ) motif on the prognosis of unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation . According to KIR haplotype analysis , there were 8 cases ( 36.36 % ) in group A and 35.29 % were AB type , 10.78 % and 5.80 % , respectively . (p0.05)鈶靛��210渚嬫帴鍙楁棤鍏充緵鑰呴，

本文编号：1858023