FOXE1、ATM及Pre-miR-146a基因多态性与乳头状甲状腺癌的遗传关联性研究

发布时间：2018-05-18 16:01

本文选题：乳头状甲状腺癌 + 病因　；参考：《吉林大学》2017年博士论文

【摘要】：甲状腺癌是一种内分泌系统常见的恶性肿瘤,是目前危害女性健康的十大癌种之一。近年来随着甲状腺癌的发病率越来越高,对其发病机制的研究也日益增多。研究结果表明甲状腺癌的发生和发展是多基因共同参与的结果,但其发病机制尚不完全明确。目的:探讨FOXE1、ATM及Pre-miR-146a基因多态性与乳头状甲状腺癌之间的关系。方法:采用病例对照研究设计,病例组选取861例乳头状甲状腺癌患者(PTC)、562例甲状腺良性肿瘤患者(NG),对照组为896例健康人(NC)。采集各组人群的外周静脉血5ml,提取基因组DNA。结合课题组前期发表的阳性结果和GWAS报告的部分阳性结果在FOXE1、ATM及pre-miR-146a基因选取8个阳性位点(分别为FOXE1基因的rs965513、rs944289、rs1443434位点,ATM基因的rs373759、rs664677、rs189037、rs4988099位点,pre-miR-146a的rs2910164位点)。应用基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱仪检测各基因位点的基因型。获取数据后利用统计软件SPSS21.0、在线软件SNPStats program和GMDR进行相关统计学分析。结果:1.FOXE1基因rs965513位点G、A等位基因频数分布在PTC组与NC组间差异具有统计学意义(P=0.007),具有A等位基因增加了PTC的患病风险(OR=1.34,95%CI:1.08-1.67);共显性模型为该位点的最优遗传模型,在此模型下该位点基因型频数分布在PTC组与NC组间差异具有统计学意义(P=0.008),AA基因型相对于GG增加了患有PTC的风险(OR=3.81,95%CI:1.25-11.63);该位点与NG的关联分析中,调整年龄后该位点G、A等位基因频数分布在NG组与NC组间差异无统计学意义(P=0.93);隐性模型为该位点的最优遗传模型,此模型下该位点基因型频数分布在NG组与NC组间差异具有统计学意义(P=0.006),AA基因型相对于GG+GA增加了患有NG的风险(OR=4.53,95%CI:1.41-14.59);FOXE1基因rs965513与PTC的性别分层分析显示,该位点G、A等位基因频数分布在女性PTC组差异具有统计学意义(P=0.041),具有A等位基因增加了女性PTC的患病风险(OR=1.30,95%CI:1.01-1.67),但G、A等位基因频数分布在男性PTC组差异没有统计学意义(P=0.070);在女性PTC组中共显性遗传为该位点的最优遗传模式,此模式下该位点基因型频数分布差异有统计学意义(P=0.044)。2.FOXE1基因rs944289位点C、T等位基因频数分布在PTC组与NC组间差异具有统计学意义(P=0.002),具有C等位基因增加了PTC的患病风险(OR=1.23,95%CI:1.08-1.41);共显性模型为该位点的最优遗传模型,此模型下该位点基因型频数分布在PTC组与NC组间差异具有统计学意义(P=0.010),TT基因型相对于CC增加了患有PTC的风险(OR=1.52,95%CI:1.15-1.99);该位点与NG的关联分析中,调整年龄后该位点C、T等位基因频数分布在NG组与NC组间差异具有统计学意义(P=0.002);隐性模型为该位点的最优遗传模型,此模型下该位点基因型频数分布在NG组与NC组间差异具有统计学意义(P=0.001),TT基因型相对于CC+CT增加了患有NG的风险(OR=1.60,95%CI:1.22-2.10);FOXE1基因rs944289与PTC的性别分层分析显示,该位点C、T等位基因频数分布在女性PTC组间差异具有统计学意义(P=0.001),具有T等位基因增加了PTC的患病风险OR=1.29,95%CI:1.10-1.50);在女性PTC组中共显性遗传为该位点的最优遗传模式,此模式下该位点基因型频数分布差异有统计学意义(P=0.005),TT基因型相对于CC或CT基因型,增加了女性患有PTC的风险(OR=1.67,95%CI:1.22-2.28)。3.FOXE1基因rs1443434位点G、T等位基因频数分布在PTC组与NC组间差异具有统计学意义(P=0.003),具有T等位基因降低了PTC的患病风险(OR=0.75,95%CI:0.62-0.91);该位点基因型频数分布在PTC组与NC组间差异具有统计学意义(P=0.01),TT基因型相对于GG降低了患有PTC的风险(OR=0.45,95%CI:0.24-0.87),提示该位点可能与PTC有关联;FOXE1基因rs1443434与PTC的性别分层分析显示,该位点G、T等位基因频数分布在男性PTC组间差异具有统计学意义(P=0.005),具有T等位基因降低了男性PTC的患病风险(OR=0.57,95%CI:0.38-0.84),但该位点G、T等位基因频数分布在女性PTC组间差异具无统计学意义(P=0.070);在男性PTC组中共显性遗传为该位点的最优遗传模式,此模式下该位点基因型频数分布差异有统计学意义(P=0.015),TT基因型相对于GG或GT基因型降低了男性患有PTC的风险(OR=0.57,95%CI:0.38-0.84)。4.ATM基因rs373759的AA基因型相对于G/G或G/A增加了患有NG的风险(OR=1.45,95%CI:1.06-1.99),而与PTC无关联;ATM基因上rs664677、rs189037和rs49880994三个位点等位基因频率和基因型频率分布在PTC组和NC组间、NG和NC组间差异均无统计学意义(P均0.05);ATM基因各位点组成的单体型中,rs664677-rs189037、rs373759-rs664677-rs189037、rs664677-rs189037-rs4988099和rs373759-rs664677-rs189037-rs4988099组成的4个单体型在PTC组和NC组中的分布差异具有统计学意义(P均0.05),提示这些单倍型可能与PTC有关联。5.Pre-miR-146a基因rs2910164位点等位基因频率和基因型频率分布在PTC组和NC组间、NG和NC组间差异均无统计学意义(P均0.05)。6.各位点与甲状腺功能相关临床指标间的相关性分析发现,在PTC患者组中,ATM基因rs373759位点不同基因型在其血清TSH水平差异具有统计学意义(P=0.042),基因型为GG的病人TSH水平高于基因型为AA的病人;在PTC患者组中pre-miR-146a基因rs2910164不同基因型在其血清TPOAb水平差异具有统计学意义(P=0.012),基因型为GG的病人TPOAb水平高于基因型为GC和CC患者;在NG患者组,rs2910164不同基因型患者其血清TGAb水平差异具有统计学意义(P=0.041);在PTC患者组中FOXE1基因rs965513和rs944289位点不同基因型患者其血清TSH水平差异具有统计学意义(P=0.015;P=0.003)。7.GMDR基因与基因交互作用分析结果显示,ATM基因上rs373759和FOXE1基因上rs944289和rs965513组成rs373759/rs944289/rs965513为最佳的模型,其交叉验证一致性最高(CVC为10/10),所建交互作用模型具有统计学意义(х2=14.7464,P=0.0001),说明ATM基因与FOXE1基因具有交互作用与PTC有关联。结论:1.FOXE1基因上rs965513和rs944289位点均与PTC和NG有关联,rs1443434位点与PTC有关联,提示FOXE1基因可能与PTC和NG的发生有关联,特别是在女性PTC患者中;2.ATM基因rs373759位点可能与NG有关联;ATM基因4个位点组成的多种单倍型可能与PTC有关联,提示ATM基因在PTC的发生中可能存在微效作用;3.Pre-miR-146a基因可能与PTC和NG不存在遗传关联;4.ATM基因rs373759位点可能与乳头状甲状腺癌患者血清TSH水平有关联;Pre-miR-146a基因rs2910164位点可能与PTC血清TPOAb、TGAb水平有关联;FOXE1基因rs965513和rs944289位点可能与PTC患者血清TSH水平有关联;5.ATM基因与FOXE1基因的交互作用与PTC的患病风险有关联。
[Abstract]:The results showed that the frequency distribution of G and A alleles in patients with thyroid cancer increased significantly ( OR = 3.81 , 95 % CI : 1.08 - 1.67 ) .
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R736.1

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