多种基因同时沉默的纳米复合物的设计、合成及在乳腺癌治疗中的应用

发布时间：2018-11-18 20:27

【摘要】：近年来,乳腺癌已经成为威胁女性健康和生命的一大杀手,并且我国乳腺癌的发病率以每年3%的比例持续增加。目前乳腺癌的治疗主要包括手术治疗、放疗和化疗等。基因沉默作为一种新兴的技术,近年来得到快速的发展,它能特异性地抑制基因的表达和功能,是临床医学上非常有前景的治疗手段。乳腺癌是一种与多种基因有关的癌症,因此仅沉默一种肿瘤相关的基因对于乳腺癌的治疗是有限的。另外,乳腺癌不仅仅是乳腺疾病,进一步发展可以波及到全身而成为一种全身性疾病,化疗是乳腺癌全身性治疗的常用方法,但干扰化疗效果的因素有很多,其中乳腺癌的多药耐药性是导致化疗失败的主要原因之一。因此,发展多种基因同时沉默的治疗方式,降低肿瘤细胞的耐药性,对于增强乳腺癌的治疗效果都具有重要意义。传统基因和药物的输送存在摄取量低、可控释放性差、分布不合理等问题,而纳米载体可以增加生物膜的透过性、调节释放速度、防止其在到达靶点前被降解,因此对于纳米载体用于基因和药物输送的研究引起了人们广泛的关注。羟基氧化钴和氧化石墨烯作为片状纳米材料,其具有易功能化修饰、生物相容性好、比表面积大的优点,所以可作为理想的纳米载体用于基因和药物的输送。基于此,本论文设计合成了一系列纳米复合物用于乳腺癌的治疗,主要包括以下几个体系的研究:1.设计发展了一种基于脱氧核酸酶(DNAzyme)的纳米复合物,能够在活细胞和活体中同时沉默三种与乳腺癌相关的基因。纳米复合物由氨基化的羟基氧化钴纳米片(COHN)及三种不同的DNAzyme组成。当纳米复合物与癌细胞中过表达的谷胱甘肽(GSH)接触时,COHN被还原成Co2+,它可以催化10-23 DNAzyme切断相应的mRNA,达到基因沉默的目的。实验表明,本文合成的纳米复合物展现出优越的核酸稳定性、低毒性、高选择性和良好的生物相容性。更重要的是,三种DNAzyme的协同作用显著的提高了基因沉默的效率,有效抑制了乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭,同时也抑制了肿瘤的生长。这种方法为设计利用多种基因同时沉默来进行癌症治疗提供了新的思路。2.设计合成了一种基于氧化石墨烯(GO) /分子信标(MB)的纳米载药系统。该纳米载药系统是在GO上吸附茎部嵌有阿霉素分子的MDR1 MB和ETS1 MB;同时为了提高载药量,在GO上吸附了单独的阿霉素分子。MDR1可编码运输阿霉素的P糖蛋白,ETS1是MDR1的上游基因,二者间存在正调控作用,因此同时沉默这两种基因可以更加有效的抑制P糖蛋白的表达,减少细胞内阿霉素的外排,使阿霉素的含量明显增加,从而增强了化疗效果。这种纳米载药系统具有良好的特异性、核酸稳定性以及优越的生物相容性。最重要的是,它可以通过有效抑制阿霉素的外排来解决乳腺癌对阿霉素的抗药性问题。相比于传统的化疗方法,利用基因治疗和化疗进行协同治疗的方法可以大大提高对抗药性乳腺癌的治疗效果。
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【学位授予单位】：山东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R737.9;TB383.1

【参考文献】