Cenani-Lenz型并指（趾）综合症致病基因LRP4对骨骼和肾脏发育调控作用的研究

发布时间：2020-01-30 14:12

【摘要】：Cenani-Lenz型并指(趾)综合症(Cenani-Lenz Syndactyly Syndrome, CLS Syndrome),是一种常染色体隐性遗传的骨骼发育异常,典型特征为手指或脚趾并在一起,肢端发育异常包括桡尺骨缩短融合,掌骨指(趾)骨错位融合,通常伴有肾脏发育不全。近期研究表明CLS综合症由低密度脂蛋白受体相关蛋白4 (low density lipoprotein receptor related protein 4, LRP4)基因突变引起。人LRP4基因位于11号染色体上,编码LRP4,属低密度脂蛋白受体(1ow density lipoprotein receptor, LDLR)蛋白家族成员。LRP4蛋白在脊椎动物进化上高度保守,参与发育中的多个信号通路调控网络,尤其是在骨的发育方面。研究表明LRP4可作为WNT通路抑制剂的作用受体,参与调节经典WNT通路。LRP4突变可引起WNT通路表达失调。我们在一近亲结婚的约旦家族中发现了一例先天性CLS综合症患者。先证者具有与CLS综合症表型一致的肢端和肾脏发育畸形,掌骨和指(趾)错位融合,桡尺骨缩短,手和脚典型并指(趾)少指(趾),右肾发育不全而左肾肥厚。对候选基因LRP4进行扩增测序,对整个家系进行遗传分析,我们发现了一个新的错义突变c.1117CT,造成LRP4蛋白第373位上的精氨酸(Arginine, R)变成了色氨酸(Tryptophan, W)。荧光素酶双报告基因检测显示,该突变位于LRP4蛋白高度保守的细胞外结构域,可能解除了LRP4在发育中对LRP6/LRP5介导激活的WNT通路的抑制作用。利用斑马鱼作为动物模型,在体内敲低lrp4的表达,可部分表型模拟人类的CLS综合症。Irp4 morphants的中央鳍结构出现空泡组织,肾小管和肾小球形态畸形。我们的发现揭示出LRP4在脊椎动物远端指骨和肾脏发育上的关键作用,为完善LRP4主导的肢端和肾脏发育调控网络提供了重要证据,帮助我们更有效地去攻克这些发育疾病。
【图文】：

并指,表型,方框,遗传特点

＿逦逦图１九种并指（趾）症的表型逡逑虚线方框内为第七种类型－Ｃｅｎａｎｉ－Ｌｅｎｚ型并指（趾）症逡逑表１九种并指症的临床表型和特点逡逑名及ＯＭＩＭ号逦典型临床表现逦遗传特点邋

前后轴,综合症,并指,手指

精确控制顶端外胚层赠（ＡＥＲ）和极性决定区（ｚｏｎｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ邋ａｃｔｉｖｉｔｙ）逡逑的形成。Ｗ人类上肢部分为例，从肩膀到手指即远近轴（ｐｒｏｘｉｍｏｄｉｓｔａｌ），从拇指到小指逡逑即前后轴（ａｎｔｅｒｏｐｏｓｔｅｒｉｏｒ），从手背手掌即背腹轴（ｄｏｒｓｏｖｅｎｔｒａｌ），如图２。细胞在这Ｈ逡逑个轴上不断迁移分化，形成肢芽，随后掌指关节和近端邸骨发育，掌骨软骨化，最后远逡逑端指（趾）骨各自分开，通过复杂的细胞传导和基因调控形成正常的手和足１１５１。巧维母逡逑细胞生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ邋ｇｒｏｗｔｈ邋ｆａｃｔｏｒｓ），骨形态发生蛋白（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ），逡逑软骨发生形成蛋白（ｃａｒｔｉｌａｇｅ邋ｄｅｒｉｖｅｄ邋ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋），邋ＮＯＴＣＨ邋信号通路，ＢＭＰ逡逑信号通路，ＷＮＴ信号通路都己被证实参与脊椎动物的肢端发育过程ｔＷ。在发育的分化逡逑和规范化过程中任何基因突变将可能引起不同类型的肢端异常：并指（趾），短指（趾），逡逑多指（趾），少指（趾）等。例如，在指骨发育晚期，指间细胞坏死可能造成皮肤组织逡逑３逡逑
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R726.8

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