SP-A1，SP-A2和SP-D基因多态性与放射性肺炎易感性的关联研究

发布时间：2020-04-02 15:05

【摘要】：目的:肺癌是世界范围内最为常见的恶性肿瘤之一。在我国,其发病率居男性恶性肿瘤的第一位,居女性恶性肿瘤的第二位。放疗是肺癌治疗的重要手段,而临床上约有16-30%的肺癌患者在胸部放疗后发生放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)。既往研究证实多个患者自身因素和治疗相关因素可影响RP的风险,然而,当患者临床特征相似且接受相同的放疗剂量及体积时,发生RP的风险及快慢却不尽相同,这表明遗传因素在个体对放疗的反应及RP的发生过程中起重要作用。表面活性蛋白A(surfactant protein A,SP-A)和表面活性蛋白D(surfactant protein D,SP-D)是一类主要由肺泡II型上皮细胞表达并分泌到肺泡表面的亲水性蛋白分子,具有维持肺脂质稳态,调节免疫及炎症反应等重要功能。多个研究报道SP-A和SP-D基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)与许多炎症及纤维化疾病的易感性相关,但目前为止,尚未见SP-A和SP-D基因多态性与RP的相关性的研究报道。基于SP-A和SP-D的生物学功能以及RP的发病机制,我们推测SP-A和SP-D基因多态性可能与肺癌患者放疗后发生RP的易感性有一定的相关性。方法:招募在重庆大坪医院肿瘤科和成都军区总医院肿瘤诊治中心接受胸部放疗的肺癌患者,并收集患者的流行病学资料和放疗剂量学参数。同时,采集患者外周抗凝血,并从中提取全基因组DNA。放疗开始后,对每例患者进行至少3个月的随访,由两名肿瘤放疗医师以不良反应常用术语3.0版(Common Terminology Criteriafor Adverse Eventsv3.0,CTCAE 3.0)为标准评估患者发生RP的严重程度。≥2级和≥3级RP定义为本研究的终点事件。所有的统计分析均采用SPSS16.0软件进行计算,P≤0.05认为统计差异显著。结果:1.本实验分别对临床因素与≥2级RP和≥3级RP的易感性进行单因素和多因素分析,结果发现PS2分、吸烟、年龄60岁和剂量学参数MLD、V5、V8、V10、V15、V20和V30与RP的发生风险显著相关(P≤0.05);2.基因多态性与≥2级RP易感性的关联研究发现:等位基因分析结果显示SP-A1内rs4246947 T,SP-D内rs911887 C和rs2255326 A的突变型等位基因与其野生型等位基因相比,均与增高的≥2级RP风险显著相关(P≤0.05),且呈现出不同程度的RP风险效应;SP-A1rs4253515T、rs3740271 G、SP-A2 rs9408 A和rs17879335 A、SP-D rs1998374 C的突变型等位基因携带者与其各自位点的野生型等位基因携带者相比,则RP易感性显著降低(P≤0.05),具有不同程度的保护效应。这些关联经多因素校正PS评分、吸烟及计量学参数V5后,除rs9408位点(P=0.069)外,其余7个位点仍具有统计学意义。基因型分析结果显示:SP-A1rs4246947 GT、rs4246947 TT、SP-D rs1923536 TT、rs911887 CC、rs2255326AA的突变基因型携带者与各位点的野生纯合基因型携带者相比,具有较高的RP风险(P≤0.05);SP-A2的rs9408 AA、17879335 AA和SP-D rs1998374 CT携带者≥2级RP风险显著降低(P≤0.05),显示出保护效应。经多因素校正后,rs9408位点接近统计显著(P=0.058),其余6个位点仍有统计学意义。在显性遗传模式下,突变等位基因SP-A1 rs4246947T(即GT和TT)和SP-D rs2255326 A(即GA和AA)的携带者与野生纯合基因型携带者相比,RP的风险显著增加(P≤0.05);SP-A1 rs4253515C(即CT和CC)和SP-D rs1998374 C(即CT和CC)的携带者与野生纯合子相比,RP的风险显著降低(P≤0.05)。SP-A2 rs17879335 A(即CA和AA)与CC相比RP风险降低,接近统计显著水平(P=0.051)。这些关系经多因素校正后,除rs4253515位点外(P=0.074),其余4个位点与RP易感性之间仍具有统计学意义上的显著相关性。3.基因多态性与≥3级RP易感性的关联研究发现:等位基因分析结果显示,SP-D rs911887 C和rs2255326 A的突变等位基因与较高的≥3级RP风险相关(P≤0.05),SP-D rs1998374 C与较低的≥3级RP风险相关(P≤0.05),显示出保护效应。多因素校正PS评分、年龄及剂量学参数V20后,SP-D rs1998374和rs2255326仍与≥3级RP的发生具有统计学意义上的显著相关性。基因型分析结果显示,SP-D内的突变基因型rs1923536 TT、rs2255326 GA和rs2255326 AA携带者与野生纯合子携带者相比,RP风险显著增加(P≤0.05),是RP的危险因子,SP-D rs1998374 CT基因型携带者与TT携带者相比≥3级RP风险降低(P≤0.05),显示出保护效应。多因素校正后,除rs2255326 GA基因型外(P=0.069),其余3个基因型与仍具有统计学上的显著相关性。在显性遗传模式下,SP-D rs911887 C(即CT和CC)和SP-D rs2255326 A(即GA和AA)的突变等位基因携带者与野生纯合基因型携带者相比,≥3级RP风险显著增加(P≤0.05);SP-D rs1998374C(即CT和CC)携带者≥3级RP风险显著降低(P≤0.05)。多因素校正后,rs2255326和rs1998374位点仍有统计意义。结论:SP-A1的rs4246947、rs4253515和rs3740271位点,以及SP-A2的rs9408和rs17879335位点的多态性与肺癌放疗患者≥2级RP的易感性显著相关;SP-D的rs1923536,rs1998374,rs9118374和rs2255326位点的多态性,不仅与肺癌放疗患者≥2级RP易感性相关,还与≥3级RP风险显著相关。
【图文】：

图 1 Kaplan-Meier 曲线评估不同的等位基因与≥2 级 RP 风险注：（A）SP-A1 rs4246947；（B）SP-A1 rs4253515；（C）SP-A1 rs3740271；（D）SP-A2 rs9408；（E）SP-A2 rs17879335；（F）SP-D rs1998374；（G）SP-D rs911887；（H）SP-D rs2255326。与野生型等位基因相比，，突变型等位基因 rs4246947 T（P=0.001），rs911887 C（P=0.004），rs2255326A（P=0.000）与较高的≥2 级 RP 风险相关；突变型等位基因 rs4253515 T（P=0.029），rs3740271G（P=0.039），rs9408 A（P=0.034），rs17879335 A（P=0.010），rs1998374 C（P=0.019）与较低的≥2 级 RP 风险相关。

29图 2 Kaplan-Meier 曲线评估不同的基因型与≥2 级 RP 风险注：（A）SP-A1 rs4246947；（B）SP-A2 rs9408；（C）SP-A2 rs17879335；（D）SP-D rs1998374；（E）SP-D rs911887；（F）SP-D rs2255326；与野生纯合基因型携带者相比，SP-A1 rs4246947 GT（P=0.007）和 rs4246947 TT（P=0.003），SP-D rs911887 CC（P=0.007）和 SP-D rs2255326 AA基因型（P=0.000）携带者发生≥2 级 RP 风险显著增高；而 SP-A2 rs9408AA（P=0.026），SP-A2rs17879335 AA（P=0.011），SP-D rs1998374 CT（P=0.014）基因型携带者发生≥2 级 RP 风险显著降低。
【学位授予单位】：川北医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R734.2

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本文编号：2612107