DW-MRI影像组学在预测乳腺癌21基因检测结果和分子分型的应用研究

发布时间：2020-04-08 18:58

【摘要】：乳腺癌(breast cancer)是危害女性健康的首要恶性肿瘤,我国乳腺癌的发病率近年来呈迅速增长的趋势。治疗前精准的病情评估是治疗方案选择的关键,影像学检查在肿瘤的诊断、分期中有着不可替代的作用,其中磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可以提供非常好的时间和空间的分辨率,已成为乳腺癌最常用的检查手段之一。随着影像组学的发展,研究发现乳腺癌MRI可提供更广泛的肿瘤分子生物学信息,对临床决策有一定的指导作用。本研究的目的在于探索MRI弥散加权成像影像组学技术在预测乳腺癌的预后(21基因检测结果)和分子分型中的作用,提高其临床应用价值。本研究分为三部分:第一部分乳腺癌MRI弥散加权成像影像组学联合临床病理因素对21基因检测结果的预测作用目的:21基因检测(Oncotype Dx RS)是一种基于基因表达的侵略性检测手段,可以有效预测乳腺癌患者术后的复发风险及辅助化学治疗获益,本研究目的是确定基于磁共振弥散加权成像(DW-MRI)的影像组学参数联合临床、病理因素对21基因检测结果的预测作用。方法:这项前瞻性的研究通过了伦理委员会的评审。入组患者条件:1.乳腺癌术后分期为Ⅰ期-Ⅱ期;2.术前行MRI扫描检查,并有DWI序列及ADC图像;3.术后病理免疫组织化学检测证实雌激素或孕激素受体阳性;4.免疫组织化学或者荧光原位杂交技术(FISH)检测结果HER-2阴性;5.未绝经患者淋巴结转移阴性,绝经患者淋巴结分期可放宽至N1。入组患者收集术后病理蜡块组织进行21基因检测,计算出复发风险评分(recurrence score,RS),按照评分将患者分为低、中、高三个复发风险等级。收集患者的年龄、绝经状态、病理分类分级、肿瘤大小、分期等临床病理信息,由有经验的影像学专家在患者术前MRI扫描的ADC图像上勾画全部肿瘤图像,使用计算机从肿瘤全部图像中提取三维纹理参数(包括直方图特征、灰度共生矩阵、灰度梯度共生矩阵及灰度区域大小变化矩阵等210个纹理参数),从肿瘤最大层面提取二维纹理参数(包括以上四类特征及Gabor小波参数等134个纹理参数)。应用t检验、方差分析和致和检验挑选组间有显著差异的参数,使用K最近邻模型及神经网络模型评估临床、病理因素联合ADC图像纹理参数对21基因检测结果的预测作用。P值小于0.05被认为有显著统计学差异。结果:从2014年11月至2017年8月间共有150位患者入组,Oncotype Dx RS中位值57.5(0-100)。随机分组后114位患者进入训练组,36位患者进入验证组。对训练组资料分析后发现,分子分型、纹理参数中sdGar26、直方图均值、距离为1的逆方差平均、逆差距平均、对比度极差、均值极差、惯性极差、总平均极差、大梯度优势,距离为2的集群趋势平均、逆方差平均、逆差距平均、对比度极差、对比度平均等对低、中、高复发风险有一定的预测作用(P值小于0.1);肿瘤最大径、纹理参数中sdGa01、直方图偏度(skewness)、小区域优势、区域大小变化、距离为1的均匀性平均、方差平均,距离为2的均匀性平均、方差平均等对RS复发风险有显著的预测作用(P值小于0.05)。在两组分析中发现,患者病理分化情况、及图像纹理参数中逆方差平均、集群阴影方差、距离为1的梯度熵,距离为2的相关性平均、逆方差极差、梯度熵、混合熵,距离为4的最大可能性极差对低-中高风险两组间的预测价值有一定作用(P值小于0.1);肿瘤最大径、肿瘤分期、及图像纹理参数中sdGa26、直方图偏度(skewness)、小区域优势、区域大小变化,距离为4的能量极差对低、中-高两组的预测价值有显著作用(P值小于0.05)。利用上述组间有显著差异的参数,使用K最近邻模型及神经网络模型进行建模分析,发现低、中、高三组间的内部验证准确率分别为98.75%和96.21%,外部验证准确率为75%和72.22%。两种模型对低、中-高两组间的内部验证准确率分别为99.1%和99.6%,外部验证准确率均为80.56%。结论:本研究发掘了大量与21基因检测复发风险结果相关的纹理参数,基于MRI弥散加权成像影像组学参数及临床、病理因素建立的模型可以较好地预测21基因检测复发风险结果,为临床预测乳腺癌患者的复发风险及辅助化学治疗获益提供了一种新方法。第二部分MRI弥散加权成像纹理参数与21基因检测中有意义基因表达量的关系研究目的:探索各临床、病理、图像纹理参数与21基因检测中有意义基因表达量的关系。方法:研究对象及各临床、病理、图像纹理参数均来自本研究第一部分接受21基因检测的150位患者。有意义基因定义为21基因检测中除了5个内参基因以外的16个基因。采用有意义基因与内参基因的循环量的差值代表基因的表达量。统计方法采用Pearson或者Spearman相关性检验。P值小于0.05被认为有显著统计学差异。结果:与有意义基因有相关关系的临床、病理参数较少。Survivin基因与熵极差、直方图熵、梯度的不均匀性等三个三维纹理参数相关,与大梯度优势、能量、惯性等45个二维纹理参数相关;Cyclin B1基因与相关性方差、大梯度优势、梯度方差等8个二维纹理参数相关;Stromelysin3基因与直方图均值、区域大小变化、中位数值等4个三维纹理参数相关,与惯性矩平均、方差和平均、对比度平均等16个二维纹理参数相关;Cathepsin L2基因与逆方差方差、小梯度优势、梯度方差等13个二维纹理参数相关,GRB7基因与逆差距、Gabor 37、Gabor40等5个二维参数相关;PR基因与直方图能量、低灰度小区域优势、低灰度大区域优势、梯度的不均匀性等三维纹理参数相关,与惯性矩平均、惯性矩方差等64个二维纹理参数相关。CD68基因与熵方差、集群阴影方差、低灰度小区域优势等5个二维参数相关。未列出的基因与极少量的各类参数(≤3个)有相关关系。以上列出的各参数P值均小于0.05。相关系数r值均在0.1-0.4之间,集中于0.3附近,属于弱相关。结论:二维参数与三维参数相比,与被检测基因的表达有更多的相关性;大量纹理参数与被检测基因的表达有相关关系,但是相关性均比较低;部分基因的表达量与多个纹理参数有相关性,部分基因的表达量与极少数纹理参数有相关性。第三部分MRI弥散加权成像影像组学联合经典临床病理因素对乳腺癌分子分型的预测作用目的:联合计算机半自动提取的磁共振弥散成像(DW-MRI)影像组学参数与经典临床、病理因素预测乳腺癌分子分型。方法:研究对象为确诊原发性乳腺癌且首选手术治疗的患者。患者需具备治疗前MRI扫描图像,且包含DWI序列;术后病理报告有完整的免疫组织化学检查结果,包含ER、PR、HER-2、Ki-67阳性率等信息。根据术后免疫组织化学检测结果将患者分为Luminal A、Luminal B、HER-2过表达和三阴型四个分子亚型。收集患者的经典临床、病理特征,由有经验的影像学专家在磁共振ADC图像上勾画完整的肿瘤区域,使用计算机提取的纹理参数同本研究第一部分。应用t检验、方差分析和致和检验挑选组间有显著差异的参数,使用K最近邻模型及神经网络模型评估经典临床、病理因素联合ADC图像纹理参数对乳腺癌分子分型的预测作用。P值小于0.05被认为有显著统计学差异。结果:从2014年7月至2017年5月间共有391位患者入组,其中Luminal A型、Luminal B型、Her-2基因过表达型及三阴型乳腺癌分别为100人,218人,41人和32人。随机分组后261位患者进入训练组,130位患者进入验证组。对训练组资料分析后发现,病理分级、肿瘤分期等25个参数与乳腺癌分子分型显著相关(P值小于0.05),有28个参数在四组间的分布有一定差异(P值小于0.1)。利用上述组间有差异的因素,使用K最近邻模型及神经网络模型进行建模分析,发现四组间的内部验证准确率分别为96.41%和99.52%,外部验证准确率为60%和55.77%。研究中使用相同的方法在不同的分子亚型分组间分别建立了预测模型,这些模型内部验证准确率均在95%以上,外部验证准确率差异较大(范围60.77%至91.54%)。HER-2过表达型、三阴型与Luminal型之间区分度较大。结论:本研究发掘了大量与乳腺癌分子分型相关的纹理参数,基于MRI弥散加权成像纹理参数及经典临床、病理因素建立的分类模型在一定程度上可以预测乳腺癌的分子分型,其中HER-2过表达型、三阴型与Luminal型之间预测价值较大,为临床把握乳腺癌的分子生物学特征提供了新的策略。
【图文】：

饼图,高风险,肿瘤,低风险

Ki-67 阳性表达率（%，范围） 23.07（1.5-80） 13（5-25） 24.71（2-75）淋巴结分期N0 6（85.7%） 4（80%） 20（83.3%）N1 1（14.3%） 1（20%） 4（16.7%）.4 低、中、高风险三组间有差异的参数将患者分为低风险、中风险、高风险三组，组间有差异的临床病理参数为：肿（P=0.017），分子分型（P=0.084）。为了更直观地展示参数在组间的差异，应用了箱图来展示量的区别，分类变量应用了饼图来展示构成比的区别。在图以看出，肿瘤最大径在低风险与中风险患者之间（P=0.004）、低风险与高风（P=0.016）均有显著差异。表格 1-8、1-9 中列出的其余临床、病理参数，，在发现差异。表格中未列出的 P53 蛋白、TOPⅡα、EGFR 和 CK5/6 的表达情况也无差异。

高风险,低风险,二维,参数

表 1-13 三组间有差异的二维纹理参数低风险中风险高风险 0.4525±0.2538 0.2956±0.1758 0.4124±0.3810.1804±0.1366 0.2774±0.1372 0.2478±0.152，用平均值 ±标准差表示；b 数据采用 Kruskal-W表 1-14 Gabor01 在三组间的两两比较结果比较组低风险 vs 中风险低风险 vs 高风险中风险 vs 高风险
【学位授予单位】：济南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.9

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