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糖尿病并发症基因调控网络的构建与组合药物设计

发布时间:2020-06-19 08:17
【摘要】:背景:糖尿病已成为当前威胁全球健康的最重要的非传染病之一,受遗传因素和环境因素共同影响,发病率高且机制复杂。糖尿病患者由于血糖不能得到有效控制,持续高血糖与长期代谢紊乱会导致并发症的发生,这些并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因,已成为健康的巨大威胁。目前针对糖尿病并发症的防治主要存在以下问题:通过药物严格控制血糖可降低糖尿病并发症发生的风险,但糖尿病患者血糖达标率低;单纯控制血糖难以有效减少2型糖尿病并发症的危险性。通过组合药物可多靶点、多途径地干扰疾病的发生和发展。利用传统的实验方法难以快速高效地从大量的药物中筛选出有效的药物组合,计算机预测的方法避免了这一缺陷。本文将利用实体语法系统,基于基因调控网络设计糖尿病并发症防治的药物组合,从调节基因表达的水平设计药物,为研究疾病的发病机制、基因关系、关键靶点和药物设计等提供了新的思路。目的:本论文旨在依据生物体的基因调控过程提出构建基因调控网络的方法,构建糖尿病并发症相关基因调控网络,分析网络关键基因,实体语法系统定性仿真方法推测药物影响的基因,设计糖尿病并发症防治的有效药物组合。方法及结果:(1)基于生物体中基因的调控过程,融合了蛋白相互作用、转录因子与基因作用、miRNA与基因作用、转录因子与miRNA作用等数据,利用实体语法系统提出了构建基因调控网络的方法,并结合实验性文献给予验证,证明了方法的可靠性。(2)利用糖尿病并发症相关基因表达数据,获得糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病心力衰竭(HF)的差异基因以及差异基因在疾病状态下的表达状态,分别构建DN、DR和糖尿病HF的基因调控网络。(3)基于基因调控网络,利用基因间的调控关系识别网络关键基因,得到DN基因调控网络中的关键基因为BMP2,VEGFA,F3,EGR2,CDS1和PLCE1;DR基因调控网络中的关键基因为MMP9,GNGT1,CDH1,GUCA1B,PITX2 和 PPP1R1B;糖尿病 HF 的关键基因为 HSPA2,NRG1 和 PLCE1。(4)利用实体语法系统预测药物对基因的调控方式,二分图和贪婪算法设计最小药物组合,并计算药物组合得分。得到治疗DN的最小药物组合为:帕博西尼+亮丙瑞林+氟维司琼、Ribociclib+亮丙瑞林+氟维司琼、Abemaciclib+亮丙瑞林+氟维司琼;治疗DR的最小药物组合为:米诺环素十氟尼缩松+阿达帕林、米诺环素+氟尼缩松+阿利维A酸、米诺环素十氟尼缩松十他扎罗汀;治疗糖尿病心力衰竭的最小药物组合为:透明质酸酶十保泰松+博舒替尼。这些药物组合尚未有关于治疗相应糖尿病并发症的报道,其中米诺环素有关于应用于治疗DR黄斑性水肿的报道,通过各个药物之间的组合会产生“1+12”或其他新的疗效。
【学位授予单位】:北京中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R587.2
【图文】:

中心法则


2.1基因调控网络的构建原理逡逑分子生物学研宄中,中心法则描述了生物遗传信息的传递方向[35],遗传信息从DNA逡逑传递给RNA,再从RNA传递给蛋白质,完成遗传信息的转录和翻译过程,如图2-1所逡逑示。基因表达是指在基因指导下蛋白质的合成过程,基因通过转录、RNA剪接、翻译逡逑和翻译后修饰等过程完成基因的表达。生物体的生命活动中并不是所有的基因都表达,逡逑其中有一部分基因能编码蛋白质,这部分基因为编码基因。在生命体的同一发育阶段,逡逑不同基因的表达水平不同,在不同的发育阶段,同一基因的表达水平也不同,基因的表逡逑达具有时间特异性和空间特异性。生物体的发育过程涉及到了基因的表达调控,其根本逡逑目的在于适应环境。基因表达调控是生物体内基因表达的调节控制,针对环境信号或变逡逑化在基因表达水平上作出应答,决定细胞的结构、功能、分化和形态发生,赋予生物多逡逑样性和适应性[36]。真核生物中基因表达调控过程涉及多个环节

原理图,基因,调控方式,蛋白


一个基因的表达变化将引起其调控基因的表达变化。从分子生物学的知识可知,基因之逡逑间的表达其实是相互独立的,并没有直接的关系,但是我们可以通过基因表达的蛋白与逡逑调节基因表达的调控因子来推断基因间的调控关系。如图2-2所示,我们推断基因a对逡逑基因h、k、0、i的调控方式,从图中可以看出这五个基因并没有直接的相互关系,但逡逑是通过多步调控之后,就能够推导出五个基因的调控方式。如图所示,基因a表达蛋白逡逑A(Pro_A),如果基EU上调,贝!1蛋白A的水平上升,基因a与蛋白A是正相关作用。逡逑15逡逑

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本文编号:2720532

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