4-羟基他莫昔芬对乳腺癌细胞基因表达谱的影响及抑制乳腺癌进展的机制研究

发布时间：2020-06-19 07:25

【摘要】：乳腺癌为目前全球女性死亡的第二大原因。以他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)等为代表的内分泌治疗是雌激素受体(Estrogen receptor,ER)阳性的乳腺癌最有效的治疗方法之一,但TAM抑制乳腺癌进展的机制尚不完全清楚。由于CXC趋化因子配体8(C-X-C motif chemokine ligand 8,CXCL8)在肿瘤的形成及发展中起重要作用,本研究检测了乳腺癌组织CXCL8表达水平并分析其与病人临床指标及10年总生存期的关系。结果发现ER阴性(ER-)的乳腺癌组织CXCL8表达水平显著升高,高表达CXCL8(≥3.095)且ER-的乳腺癌病人总生存期明显短。为了明确TAM是否影响CXCL8的表达及探索TAM抑制乳腺癌进展的可能机制,本研究分析了4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen,4-OH-TAM)对乳腺癌细胞基因表达谱的影响。结果发现4-OH-TAM对ER阳性(ER+)乳腺癌细胞株(MCF-7)及ER-乳腺癌细胞株(MDA-MB-468及MDA-MB-231)的CXCL8表达均无影响。进一步分析表明,4-OH-TAM显著影响MCF-7细胞的652个基因表达,其中332个基因上调,320个基因下调。经实时PCR复测验证,一些与细胞增殖、凋亡、细胞周期及雌激素和干扰素信号通路等相关的基因,包括上调基因(STAT1、STAT2、EIF2AK2、TGM2、DDX58、PARP9、SASH1、RBL2和USP18)及下调基因(CCDN1、S100A9、S100A8、ANXA1、PGR、KNL1、SGK494、DBF4B、DSCC1、FAM102B、GINS3、KLHL7、KNSTRN、MRPL1、MRPS28、MRTO4、MTFR2、MYO19、NCAPH、POLA2、PPIH、RPS14、SPDL1、TIFA和TESC)与基因芯片的检测结果一致。本研究选择了20个下调基因,用高内涵筛选的方法,通过比较各基因经sh RNA敲减后对MCF-7细胞增殖的影响,发现对增殖抑制表型最明显的基因是RPS14。RPS14基因敲减后,MCF-7细胞增殖明显减少、凋亡数明显增多、S期的细胞减少、G1期的细胞增多及G2/M期的细胞增多,提示RPS14基因与MCF-7细胞周期显著相关。以上结果表明乳腺癌组织CXCL8基因表达水平与病人总生存期有关,但CXCL8基因并不是TAM的作用靶点;TAM可显著影响与细胞增殖、凋亡、细胞周期及雌激素和干扰素信号通路等相关的一些基因;并且可能通过下调RPS14基因抑制乳腺癌细胞的增殖。本研究为阐明TAM通过ER依赖和非依赖的途径抗乳腺癌的机制提供了新的靶标和实验依据。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.9
【图文】：

第一部分 4-羟基他莫昔芬对乳腺癌细胞基因表达谱的影响及抑制乳腺癌进展的机制研究+ 38 2.35(1.10-8.96)HER2 36 2.59(1.14-8.61) 434.5 0.638+ 26 2.60(1.07-17.61)化疗 有 53 2.54(1.08-9.16) 244 0.920无 9 2.65（1.13-9.58）3.2 乳腺癌术后 10 年 OS 的预后分析62 例患者随访的中位时间为 149.63 月，10 年生存率为 70.97%（44/62）。经 ROC分析，当 CXCL8 相对表达量阈值为 3.095 时，预测 10 年 OS 预后的敏感性和特异性较高（敏感性 63.16%；特异性 65.12%），曲线下面积：0.6328，95%可信区间（95%CI）0.4758～0.7898。

ER 状态和 CXCL8 表达对患者预后影响的生存CXCL8 表达，C：ER 状态和 CXCL8 表达表 4.乳腺癌术后 10 年 OS 的多元逐步回归分析10 年 OS多因素HR (95% CI) >2vs. ≤2 58% vs.78% 3.61 (1.37-9.52- vs.+ 50% vs.80% 2.85 (1.12-7.24

【参考文献】

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本文编号：2720482