南方地区166例经典型21羟化酶缺乏症患儿的临床特征与基因谱分析

发布时间：2020-06-21 10:15

【摘要】：背景:先天性肾上腺皮质增生症(CAH)最常见的类型是CYP21A2基因突变所致的21-羟化酶缺乏症(21-OHD)。虽然其基因型与表型有比较好的相关性,但基因型在不同地区分布规律不一致;基因诊断有助于21-OHD患儿家庭遗传咨询与产前诊断。迄今为止,南方地区21-OHD的临床与基因分布特征还未见诸于报道。目的:在这项研究中,我们分析华南地区166例经典型CAH患者的临床特征,并探讨Sanger测序联合多重连接探针扩增技术(MLPA)对21-OHD的基因诊断作用;确定中国南方地区经典型21-OHD的基因突变频率,分析基因型-表型关系,为今后的遗传咨询、产前诊断提供实验基础。方法:收集2014年8月至2017年5月就诊于广州市妇女儿童医疗中心临床诊断为经典型21-OHD患儿166名(失盐型99例,单纯男性化型67例)。对这166名经典型21-OHD患儿及部分家系成员通过Sanger测序联合多重连接探针扩增技术(MLPA)进行基因诊断。根据基因突变类型分组研究不同组基因型与表型的关系,并比较不同基因突变频率在国内外不同地区的分布。在此基础上对6例先症者家庭进行了产前诊断分析。结果:1.166例经典型21-OHD患儿17羟孕酮值升高(25ng/ml),失盐型患者合并有其他肾上腺皮质激素异常及低钠血症(135mmol/L),89例合并有高钾血症(5.5mmol/L)。2.在这166名经典型21-OHD患者332个等位基因中,检测到常见突变为:I2G(42.5%),p.I173N(12.7%),p.R357W(6.0%),p.Q319X(5.1%),р.G111Vfs*21(3.0%),exon 6 I237N,V238E,and M240K cluster(E6)(0.9%),c.923dupT(0.3%),检测到大片段缺失/转换(23.8%)。罕见突变仅占8.4%,其中p.S126X,c.1209__1210insT,p.C429X和c.840delG既往未见报道,为新突变。失盐型患者较常见突变为:I2G(42.9%),大片段缺失/转换(28.3%),p.R357W(8.1%),单纯男性化型患者较常见突变为:I2G(41.8%),p.I173N(29.1%),大片段缺失/转换(17.2%)。1例患者存在Q319X相关的CYP21A2基因重复。3.166名经典型21-OHD患者共24种基因型。其中124名患者(74.7%)检测为复合杂合突变,另外42名患者(25.3%)为纯合突变。4.CYP21A2基因新罕见突变:无义突变p.S126X和p.C429X,及插入缺失突变c.1209_1210insT和c.840delG为失功能突变,为可能致病突变。5.Null组(92.3%)和B组(91.7%)患者基因型与表型相关性较好;A组(71.4%)出现了基因型与表型的分离。6.6个进行产前诊断的家系中,5个胎儿带有CYP21A2单杂合突变,为携带者;1个胎儿未携带CYP21A2基因突变,为正常个体可能性大。结论:1.在本研究中,点突变IVS2-13A/CG(I2G)是42.9%的失盐型患儿的突变类型,41.8%的单纯男性化型患儿的突变类型,在这两型中IVS2-13A/CG(I2G)都是最常见的突变类型。大片段缺失/转换是本人群第二常见突变类型。2.罕见突变占所有等位基因的8.4%,其中发现4个新突变,分别为:p.S126X,P.C429X,c.1209_1210insT和c.840delG。3.本研究同样发现了与Q319X相关的CYP21A2基因重复,但病例数并不多。4.“Null”组及“B”组基因型与表型相关性较好,可分别达92.3%和91.7%。5.Sanger测序结合MLPA方法可以有效地检测CYP21A2基因中的大多数不同类型的突变。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R725.8
【图文】：

Ｓｐｅｉｓｅｒ邋ＰＷ邋的邋Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ邋ａｄｒｅｎａｌ邋ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ邋［２］）逡逑高度的序列同源性和ＲＣＣＸ模块序列串联重复容易导致减数分裂过程中基逡逑因序列错位。因此真假基因间容易发生基因转换（图１），这极大的增加了邋２１羟化逡逑酶基因诊断的难度及基因突变的复杂性。更新至２０１８年２月的ＨＧＭＤ专业版逡逑数据库（ｈＵＤ：／／ｗｗｗ．ｌ￣ｍｍｄ．ｃｆ．ａｃ．ｕｋ／ａｃ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ）记载有将近３００种不同的突变类逡逑型。来源于真假基因微小转换的常见点突变是最常见的突变类型丨２．４．９］，约占逡逑７０－７５％病例中，包括邋Ｐ３０Ｌ，邋ＩＶＳ２－１３Ａ／Ｃ＞Ｇ（Ｉ２Ｇ），邋ｄｅｌ（８）ｂｐ邋Ｅ３，１１７２Ｎ，邋ｃｌｕｓｔｅｒ邋Ｅ６，逡逑Ｖ２８１Ｌ，１７６２＿１７６３ｉｎｓＴ（Ｌ３０７邋ｆｒａｍｅｓｈｉｆｔ），邋Ｑ３１９Ｘ，邋Ｒ３５６Ｗ。大片段基因重组（包逡逑２逡逑

逦博士学位论文逦逡逑括大片段基因缺失或者基因转换）也不少见，可导致９种类型的逡逑ＣＹＰ２１Ａ１Ｐ／ＣＹＰ２１Ａ２邋嵌合体（ＣＨ１－ＣＨ９）［４．邋１０，邋１１］。ＣＹＰ２１Ａ２邋基因自发突变的罕逡逑见点突变仅占少于１０％的病例１１２，邋１３］。逡逑

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本文编号：2723923