【摘要】：目的:1.基于潜在类别分析方法(Latent class analysis,LCA)深层次对遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic Mild Cognitive Impairment,aMCI)的证候规律进行数据挖掘,对完善aMCI的辨证体系,把握其临床证治规律作出有益探索。2.研究aMCI血脂、脂质代谢通路相关蛋白(载脂蛋白E(Apo lipoprotein E,ApoE)、胆固醇酯转移蛋白(Cholesterylester transfer protein,CETP)、低密度脂蛋白受体(Low-density lipoprotein Receptor,LDLR)、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白7(Adenosine Triphosphate Binding Cassette Transporter 7,ABCA7))及血清标记物(微管相关蛋白(Microtubule associated protein,Tau)、磷酸化微管相关蛋白(Phosphorylated microtubul,P-tau)、β淀粉样蛋白1-42(β-Amyloid 1-42,Aβ1-42)、β淀粉样蛋白1-40(β-Amyloid 1-40,Aβ1-40))的表达水平,并探索脂质代谢与aMCI发病、认知功能及血清标记物的相关性。3.研究aMCI脂质代谢通路相关蛋白ApoE(ε2、ε3、ε4)、CETP(I405V和TaqIB)、LDLR(rs688和rs5925)、ABCA7(rs3752246)基因型、等位基因分布特征,并探讨其与aMCI发病及认知功能的相关性。4.探究aMCI中医证候与脂质代谢通路相关蛋白血清水平、基因多态性及aMCI血清标记物的相关性关系,为aMCI中医辨证论治提供一些借鉴。资料与方法:1.遵循病例对照研究原则,在沈阳市2家三级甲等医院及6个养老中心收集常住受试者600例,其中aMCI组300例,与之年龄、性别、疾病史构成相同的认知正常组300例。对所有受试者进行一般临床资料采集、病史采集及精神神经量表检测,对300例aMCI受试者进行中医四诊信息问卷调查,采用潜在类别分析方法归纳aMCI的中医证候规律,从而找出aMCI优化且稳定的6个主要证候。2.采用全自动分析法检测两组血脂水平,ELISA法检测所有受试者血清ApoE、CETP、LDLR、ABCA7及Tau、P-tau、Aβ1-42、Aβ1-40蛋白水平,探究aMCI血清标记物的诊断价值,观察aMCI脂质代谢通路相关蛋白表达情况与aMCI(发病、认知功能、血清标记物)的相关性。3.通过美国国家生物信息中心的Gen Bank获取ApoE、ABCA7、LDLR、CETP基因信息及序列。采用iMDL法检测aMCI患者中血液中ApoE(ε2、ε3、ε4)、CETP(I405V和TaqIB)、LDLR(rs688和rs5925)、ABCA7(rs3752246)基因多态性,运用SPSS软件统计分析ApoE、CETP、LDLR、ABCA7的单核苷酸多态性(Single-nucleotidepolymorphisms,SNPs)在aMCI患者中基因型、等位基因分布特征,并探讨其与aMCI发病及认知功能的相关性。4.进一步分析血脂、脂质代谢通路相关蛋白血清水平及基因多态性、aMCI血清标记物与aMCI中医证候之间的关系。结果:1.一般资料情况分析结果:aMCI组的受教育程度低于认知正常组(~*P0.05,~(**)P0.01),吸烟程度、饮酒程度高于认知正常组(~*P0.05,~(**)P0.01),且抑郁评分和生活能力评分皆低于认知正常老人(~*P0.05,~(**)P0.01)。2.aMCI中医证候统计结果:aMCI组中症状频数在前15位的症状分别为:善忘、智能减退、神情呆钝、头晕、乏力、腰膝酸软、失算、神疲、尿频、大便干、胸闷、耳鸣、气短、心烦、口干。舌脉频数排在5位的为:舌红、苔薄白、苔白腻、脉弦滑、脉弦细。经潜变量类别聚类分析后得出6种类别,分别对应肝肾不足证、肝郁气滞证、痰蒙清窍证、脾肾阳虚证、心脾两虚证、肾精不足证。3.aMCI与血脂及血脂代谢通路蛋白相关性分析结果:aMCI组高胆固醇血症、高低密度脂蛋白血症患者比例明显高于认知正常组(~(**)P0.01),aMCI组TC、LDL水平明显高于认知正常组,HDL低于认知正常组,差异具有统计学差异(~*P0.05,~(**)P0.01),校正混杂因素后,经回归分析得出,TC是aMCI发病的独立危险因素(OR=1.998,95%CI=1.015-3.934,P=0.045),TC、LDL-C的血清水平与aMCI患者的MMSE评分有负相关关系(~*P0.05),HDL-C的血清水平与aMCI患者的MMSE评分有正相关关系(~*P0.05)。aMCI组血清ApoE、CETP、LDLR、ABCA7水平及比例明显低于非认知功能障碍组,差异具有统计学差异(~*P0.05,~(**)P0.01)。校正混杂因素后,经回归分析可得,血清ApoE是aMCI发病的独立保护因素(OR=0.662,95%CI=0.489-0.896,P=0.008),且ApoE的血清水平与MMSE评分成正相关关系(~*P0.05)。4.aMCI血清标记物与血脂、血脂代谢通路蛋白相关性分析结果:aMCI组血清P-tau蛋白水平高于认知正常组(~*P0.05);校正混杂因素后,经回归分析可得,P-tau与aMCI的发病存在相关性,是aMCI的独立危险因素(OR=1.003,95%CI=1.000-1.006,P=0.038);与MMSE评分、HDL、ApoE血清水平存在负相关关系(P0.05);与TC、LDL的水平成正相关关系(~*P0.05)。经ROC曲线法检测P-tau诊断价值的敏感性及特异性时发现,P-tau对aMCI的诊断价值有一定意义(~*P0.05)。aMCI组血清Aβ1-42水平高于认知正常组(~*P0.05);校正混杂因素后,经回归分析可得,Aβ1-42与aMCI的发病存在相关性,是aMCI的独立危险因素(OR=1.021,95%CI=0.994-1.049,P=0.025);与MMSE评分、ApoE、LDLR存在负相关关系(~*P0.05);与TC、LDL的水平成正相关关系(~*P0.05)。经ROC曲线法检测Aβ1-42诊断价值的敏感性及特异性时发现,Aβ1-42对aMCI的诊断价值有一定意义(~*P0.05)。aMCI组血清Aβ1-40水平低于认知正常组(~*P0.05),校正混杂因素后,经回归分析可得,Aβ1-40与aMCI的发病存在相关性,是aMCI的独立保护因素(OR=0.436,95%CI=0.378-0.494,P=0.007);与LDL的含量成负相关关系(~*P0.05),与ABCA7、ApoE、LDLR含量成正相关关系(~*P0.05)。经ROC曲线法检测Aβ1-40诊断价值的敏感性及特异性时发现,Aβ1-40对aMCI的诊断价值意义不大(P0.05)。5.脂质代谢通路相关蛋白基因多态性与aMCI及认知功能的相关性分析结果:两组ApoE基因多态性存在统计学差异(~(**)P0.01)。ε2/2、ε4/4基因型频率在aMCI组和认知正常组间有显著性差异(~(**)P0.01),且aMCI组中ε4等位基因频率显著高于对照组(16.00%vs.9.67%),ε2等位基因频率显著低于认知正常组(5.33%vs8.50%)。对ApoE基因多态性与aMCI发病的二分类回归分析可得,ApoE基因多态性ε4等位基因是aMCI的易感等位基因(OR=1.525,95%CI=0.981-2.369,P=0.041),其携带者发病率是非ε4携带者的1.525倍,而携带ε4/4纯合子是aMCI的易感基因型(OR=3.707,95%CI=1.796-7.649,P=0.000),ε4/4携带者aMCI的发病率是非ε4/4携带者的3.707倍。ε2基因型是aMCI的保护等位基因(OR=0.596,95%CI=0.374-0.948,P=0.029),携带ε2的患者的aMCI发病率是非ε2携带者的0.596倍,携带ε2/2是aMCI的保护基因型(OR=0.699,95%CI=0.477-1.025,P=0.047),ε2/2携带者aMCI的发病率是非ε2/2携带者的0.699倍。与非ε4个体相比,ε4携带者更容易出现认知下降,主要体现为携带ε4等位基因与MMSE总分、即刻回忆、语言能力存在相关性(~*P0.1),携带ε4/4基因型与即刻回忆、注意力和计算力、语言能力相关(~*P0.1)。两组CETP基因单核苷酸多态性位点I405V、TaqIB的基因型和等位基因型频率无明显差异性(P0.05)。CETP的I405V、TaqIB基因多态性与aMCI发病无明显相关性(P0.05)。CETP基因多态性与MMSE无明显相关性(P0.05)。两组LDLR rs688基因多态性存在统计学差异(~*P0.05)。aMCI组rs688的CC基因型频率高于认知正常组(72.67%vs78.33%),TT基因型频率低于认知正常组(4.67%vs1.33%);aMCI组C等位基因频率低于认知正常组(84.00%vs88.50%),T等位基因频率高于认知正常组(16.00%vs11.50%)。对LDLR rs688基因多态性与aMCI发病的二分类回归分析可得,LDLR rs688 TT基因型是aMCI的易感基因型(OR=1.506,95%CI=1.374-1.948,P=0.029),其携带者aMCI发病率是非TT携带者的1.506倍,而携带T等位基因是aMCI的易感等位基因(OR=1.399,95%CI=0.477-1.625,P=0.047),其携带者发病率是非T携带者的1.399倍。LDLR rs688基因多态性与认知功能存在相关性,LDLR的rs688位点TT基因型与即刻回忆、语言能力成负相关性(~*P0.1),T等位基因与即刻回忆成负相关性(~*P0.1)。两组ABCA7 rs3752246基因多态性存在统计学差异(~*P0.05)。aMCI的CC等位基因频率明显高于认知正常组(48.00%vs39.00%),GG等位基因频率明显低于认知正常组(8.67%vs13.00%)。C等位基因的频率高于认知正常组(69.67%vs63.00%),G等位基因的频率低于认知正常组(30.33%vs37.00%)。对ABCA7 rs3752246基因多态性与aMCI发病的二分类回归分析可得,ABCA7 rs3752246 C等位基因与aMCI发病存在相关性,其携带者是非携带者发病率的2.888倍(OR=2.888,95%CI=1.722-4.845,P=0.000),说明ABCA7 rs3752246的C等位基因是aMCI发病的易感等位基因,ABCA7 rs3752246基因多态性与认知功能存在相关性,ABCA7 rs3752246 C等位基因与延时回忆存在负相关关系(~*P0.1)。6.aMCI中医证候与血脂、脂质代谢通路相关蛋白相关性分析结果:肝肾不足证中TC水平最低(~*P0.05,~(**)P0.01),余指标与其他证型无明显差异性(P0.05)。心脾两虚证LDL水平高于肝肾不足证(~*P0.05),余指标与其他证型无明显差异性(P0.05)。痰蒙清窍证中HDL水平最高(~△P0.05,~(△△)P0.01),与心脾两虚证无差异(P0.05),HDL水平最低,与脾肾阳虚证、心脾两虚证候存在差异性(~△P0.05,~(△△)P0.01),余指标与其他证型无明显差异性(P0.05)。ApoE、LDLR、CETP、ABCA7血清水平在aMCI不同证候中间无明显统计学差异(P0.05)。7.对aMCI中医证候与基因多态性相关性分析结果:ApoE、CETP、LDLR、ABCA7基因型、等位基因在不同证候中分布不同(~*P0.05,~(**)P0.01)。进一步做相关性分析可知,ApoEε4/4、ε2/2基因型与肝肾不足证存在正相关性(~*P0.1),分别是出现其他证候的2.2和1.402倍,ε2等位基因与肝肾不足证和脾肾阳虚证存在正相关关系(~*P0.1),是出现其他证候的1.63和1.39倍,ε4等位基因与肝肾不足证存在正相关关系(~*P0.1),是出现其他证候的1.856倍,余皆无明显相关性。CETPI405V的V/V基因型与心脾两虚证存在正相关关系(~*P0.1),是出现其他证型的2.264倍;I等位基因与肝肾不足证存在正相关关系(~*P0.1),是出现其他证候的1.817倍;TaqIB B1等位基因与肝肾不足证相关(~*P0.1),是出现其他证候的1.729倍。LDLRrs688 TT基因型与有痰蒙清窍证存在正相关性关系(~*P0.1),是出现其他证型的2.029倍。ABCA7rs3752246的C等位基因与脾肾阳虚证存在正相关性关系(~*P0.1),是出现其他证型的2.111倍。结论:1.血脂代谢紊乱可加重老年人认知功能损害,且TC是aMCI的独立危险因素。2.血清P-tau、Aβ1-42升高、Aβ1-40降低是早期aMCI的“预警信号”,可能是替代脑脊液成为新的早期识别的标记物,且P-tau、Aβ1-42血清水平对aMCI的诊断具有一定价值。3.沈阳地区汉族人群aMCI的发病与脂质代谢相关代谢蛋白基因多态性存在相关性,ApoEε4/4、LDLRrs688 TT及rs5925 CC基因型是aMCI的独立易感基因型,ApoEε4、LDLRrs688T等位基因、ABCA7 rs3752246 C等位基因是aMCI的独立易感等位基因。ApoEε2/2基因型是aMCI的独立保护性基因型,ApoEε2是aMCI的保护性等位基因。4.采用潜变量类别分析技术可对aMCI的中医证候进行优化分型,共聚类出肝肾不足证、心脾两虚证、痰蒙清窍证、肝郁气滞证、脾肾阳虚证、肾精不足证。5.aMCI中痰蒙清窍证、心脾两虚证的血脂异常较为明显,主要是TC和HDL的代谢异常。脂质蛋白基因多态性可以指导aMCI的中医辨证,主要表现为ApoEε4/4、ε2/2基因型、ApoEε4、ε2、CETPI405V I、CETP TaqIB B1等位基因可以作为肝肾不足证辩证分型的参考指标,CETPI405V V/V基因型可以作为心脾两虚证的参考指标,ApoEε2、ABCA7rs3752246 C等位基因是脾肾阳虚证辨证分型的参考指标,LDLRrs688 TT基因型是痰蒙清窍证辨证分型的参考指标。而血脂代谢相关蛋白血清水平对aMCI的中医辨证无参考价值。
【学位授予单位】：辽宁中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R259
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本文编号：
2784039
