胃肠道间质瘤基因突变及靶向治疗疗效分析

发布时间：2020-08-25 04:58

【摘要】：第一部分GIST基因突变特点及与临床病理特征的关系研究目的分析GIST患者基因突变的特点及基因突变与临床病理特征的关系。研究方法收集西京医院消化外科于2013年1月至2017年12月就诊的GIST病例,共纳入GIST患者158例。分析其基因突变特点及不同基因突变类型与GIST患者临床病理特征的关系。研究结果GIST基因突变中,C-kit基因突变占83.0%,野生型GIST占10.7%,PDGFRA基因突变占6.3%。在C-kit基因突变中,外显子11突变占84.7%,外显子9突变占11.5%,外显子13突变占1.5%,外显子17突变占2.3%。PDGFRA基因突变中,外显子18突变占90%,外显子12突变占10%。在158例GIST患者中,不同部位与GIST基因突变:小肠GIST中C-kit基因突变率明显高于PDGFRA,其中C-kit外显子9突变率最高。组织学分型与基因突变:梭形细胞C-kit基因突变率、外显子11突变率及PDGFRA基因突变率高。核分裂像与基因突变:≤5/50HPF外显子11突变率高;5/50HPF外显子9突变率高。肿瘤大小与基因突变:肿瘤2cm野生型GIST发生率高;肿瘤5cm外显子9突变率高。NIH危险分级与基因突变:极低危GIST中野生型GIST发生率高;低危患者C-kit基因突变率高。研究结论在158例GIST患者中,以C-kit基因突变最多见,PDGFRA基因突变及野生型GIST相对少见。尤其是肿瘤直径5cm、核分裂像5/50HPF的小肠梭形细胞GIST中,C-kit外显子9突变率高,其NIH危险度级别高,预后较差。因此,GIST基因突变类型与临床病理特征密切相关。第二部分晚期胃肠道间质瘤靶向治疗的疗效分析研究目的分析靶向药物治疗晚期GIST的临床疗效及安全性。研究方法收集西京医院消化外科于2013年12月至2017年7月就诊的GIST病例,共纳入59例复发转移或不可切除的晚期GIST患者。对比分析伊马替尼与舒尼替尼作为一线药物治疗晚期GIST的疗效、预后及安全性。研究结果伊马替尼组疾病客观缓解率与疾病控制率均略高于舒尼替尼组,但无统计学意义(ORR:47.1%vs 32.0%,P=0.245;DCR:76.5%vs 72.0%,P=0.697)。伊马替尼组3年总体生存率为93.8%、3年无进展生存率为67.5%,均高于舒尼替尼组的82.6%及57.7%,但差异无统计学意义(P=0.558、P=0.694)。伊马替尼组主要的不良反应为白细胞下降占73.5%、疲劳占50%、转氨酶异常占41.2%,其中3-4级不良反应中白细胞下降占20.6%、疲劳占5.9%、转氨酶异常占5.9%、腹泻占2.9%。舒尼替尼组主要不良反应为疲劳占64.0%、白细胞下降占56.0%、转氨酶异常占52.0%、手足综合征占52.0%,其中3-4级不良反应中白细胞下降占20.0%、手足综合症占12.0%、疲劳占4.0%、腹泻占4.0%、贫血占4.0%、转氨酶异常占4.0%。两组中所有3-4级不良反应经过及时积极的对症治疗及门诊随访指导后,患者均好转,未出现停药及减量情况。研究结论伊马替尼与舒尼替尼作为一线药物治疗晚期胃肠道间质瘤具有相似的疗效及预后;两组靶向药物在治疗过程中均产生了不同程度的不良反应,但经过积极治疗和科学指导后患者均可耐受好转。第三部分伊马替尼血药浓度影响因素的初步研究研究目的研究GIST患者伊马替尼稳态血药浓度的分布情况,分析伊马替尼血药浓度的影响因素。研究方法纳入西京医院消化外科于2016年1月至2017年12月就诊的GIST病例,共纳入服用伊马替尼治疗的GIST患者61例。收集GIST患者(服药时间≥3个月)血浆,采用液相色谱-串联质谱分析法(LC-MS/MS)检测伊马替尼血浆谷浓度,分析伊马替尼血药浓度的分布及与患者临床病理特征及服药时间的关系。研究结果伊马替尼血药浓度个体间差异显著,其中血药浓度最小值为181ng/mL,血药浓度最大值为2421ng/mL,血药浓度最大值是最小值的13.4倍。伊马替尼血药浓度与年龄呈正相关,伊马替尼血药浓度与身高、体重、体表面积及BMI指数呈负相关,但是结果均无统计学意义(均P0.05)。男性患者与女性患者相比,女性伊马替尼血药浓度略高于男性,但是结果无统计学意义(P0.05)。不同原发部位间患者伊马替尼血浆谷浓度差异没有统计学意义(p=0.059)。不同手术方式组间比较,患者伊马替尼血浆谷浓度差异具有统计学意义(P=0.005)。组间两两比较结果显示,胃大部和全胃切除组伊马替尼血浆谷浓度低于未手术组、胃局部切除组和肠切除组(均P0.05)。伊马替尼血浆谷浓度与服药时间呈正相关,但结果无统计学意义(P0.05)研究结论GIST患者伊马替尼血药浓度个体间差异显著;伊马替尼血药浓度与手术方式有关,其中胃大部及胃全切除手术患者的血药浓度低;伊马替尼血药浓度与性别、年龄、身高、体重、BMI指数、体表面积、不同肿瘤部位及服药时间无关。
【学位授予单位】：中国人民解放军空军军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R735
【图文】：

胃肠道间质瘤,基因突变,外显子,情况

DGFRA 基因突变 10（6.3）生型 17（10.7）基因突变特征158 例胃肠道间质瘤中，C-kit 基因突变有 131 例（83.0%），10 例（6.3%）发FRA 基因突变，野生型胃肠道间质瘤为 17 例（10.7%）。在发生 C-kit 基因突31 例胃肠道间质瘤中，111 例（84.7%）为外显子 11 突变，15 例（11.5%）为 9 突变，外显子 13 突变 2 例（1.5%），外显子 17 突变 3 例（2.3%）。10 例 PDGF突变里，有 9 例（90%）是外显子 18 突变，只有 1 例是外显子 12 突变。在 C-ki显子 11 突变中，56 例（50.5%）的突变形式为缺失突变，34 例（30.6%）是，21 例（18.9%）发生插入突变。在 15 例 C-kit 外显子 9 突变当中，主要突是插入突变 11 例（73.3%），剩余 4 例（26.7%）为点突变。2 例 C-kit 外显子及 3 例 C-kit 外显子 17 突变的突变形式均为点突变。

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空军军医大学硕士学位论文据 Choi 标准疗效评估结果为：CR 患者 0 例（0.0%），PR 患者 8 例（32.0%），S 10 例（40.0%），PD 患者 7 例（28.0%），疾病客观缓解率（CR＋PR）为 32.0%。控制率（CR＋PR＋SD）为 72.0%。伊马替尼组疾病客观缓解率与疾病控制率均略舒尼替尼组，但无统计学意义（ORR:47.1% vs 32.0%，P=0.245；DCR：76.5% vs 72.0.697）见图 1 及表 3。

甲磺酸伊马替尼,胃肠道间质瘤,患者,肝转移灶

2.4 典型病例患者，女，34 岁，因上腹部疼痛来我院就诊。胃镜所见：胃体中下段大弯侧巨大不规则隆起。CT 见：中腹部巨大囊实性包块，最大径约 17.8cm（图 1a）；肝实质内多发低密度影，最大者约 1.7cm（图 1A）,怀疑胃肠道间质瘤伴肝脏多发转移。超声引导下肝穿刺病理及免疫组化回示：肝组织内异形细胞呈梭形，CD117（+），Dog-1（+），Ki-67 指数 20%，诊断为胃肠道间质瘤。基因突变检测结果为：C-kit 11 号外显子缺失突变合并 PDGFRA 18 外显子多态性改变。因为肿瘤＞10cm 并且合并肝转移，所以给予患者口服甲磺酸伊马替尼 400mg/日治疗。服药 6 个月甲磺酸伊马替尼血药浓度为 1210ng/mL（高于 1100ng/mL），治疗第 3、6、9 复查 CT 评估疗效显示胃原发灶缩小明显，肝转移灶未见明显改变。甲磺酸伊马替尼治疗 9 个月后行肝脏转移灶射频消融治疗，胃原发灶手术切除。术后半月继续口服甲磺酸伊马替尼 400mg/日治疗，患者口服甲磺酸伊马替尼治疗期间无明显不良反应。

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