真实世界68例晚期结直肠癌中医优势人群特征与基因突变动态趋势分析

发布时间：2020-08-29 10:50

　　本研究分为文献综述和临床研究两部分。首先对真实世界研究方法在中医药肿瘤方面的研究现状进行论述;其次对目前精准医学指导下的结直肠癌的西医诊治进行阐述。临床研究部分:第一部分根据中医优势人群筛选标准对中医优势人群进行筛选,通过对优势人群与非优势人群差异性比较探索晚期结直肠癌中医优势人群的特征。第二部分对部分行过二代测序基因检测的晚期结直肠癌患者的基因突变情况与疾病相关信息进行描述性分析,并针对有ctDNA动态检测的患者进行进一步分析,从而探讨ctDNA的丰度变化与病情进展关系。临床研究一:晚期结直肠癌中医优势人群特征探讨目的:通过对中医药治疗晚期结直肠癌的优势人群与非优势人群进行差异性比较,探索晚期结直肠癌中医优势人群特征。方法:在真实世界注册研究基础上,从注册登记平台及Hise系统中筛选出2016年10月13日至2018年3月中旬就诊于我院肿瘤科门诊的120例晚期结直肠癌患者,对基线资料进行描述分析。根据随访情况及是否行基因检测从120例患者中筛选出68例患者。采用前瞻性队列研究方法,结合最新国际晚期结直肠癌生存期数据以及前期制定的中医优势人群概念,通过专家咨询法咨询39位全国拥有主任医师职称的中西医结合肿瘤专家,在生存结果及基因分型的基础上将68例患者分为优势人群(26例)与非优势人群(42例),并对两组患者的一般资料、生活史、既往史、肿瘤疾病特征及治疗特征等行对比分析。结果:1人口学资料优势人群与非优势人群组在性别与年龄方面均未见统计学差异(P0.05)。两组在KPS评分方面存在统计学差异(P0.05),其中优势人群中KPS≥80的患者占较高比例(65.38%)且在Logistic多因素回归分析模型中KPS为中医优势人群的独立影响因素。2既往肠道相关疾病史优势人群与非优势人群在既往有无慢性便秘、慢性腹泻、肠息肉史间无明显统计学差异(P0.05),在有无粘血便史方面存在统计学差异(P0.05)且与非优势人群相较优势人群中有粘血便史占有较高比例(46.2%)。3肿瘤疾病史对优势人群与非优势人群的肿瘤发病部位、病理、转移部位、基因分型进行统计发现,两组间未见明显统计学差异(P0.05)。4辨证分型优势与非优势人群中在辨证分型方面未见明显统计学差异(P0.05),然优势人群中脾肾亏虚占比(500%)明显高于非优势人群(35.7%)。5.西医治疗优势人群与非优势人群在是否行姑息放化疗方面未见明显统计学差异(P0.05),而在是否行靶向治疗方面存在统计学差异(P0.05)且在优势人群中未行靶向治疗占比高。6中医治疗优势人群与非优势人群在口服中成药Ⅳ期时间方面未见明显统计学差异(P0.05);在口服中药Ⅳ期时间、口服四君子汤时间方面具有统计学差异(P0.05),且优势人群中口服中药、四君子汤的平均Ⅳ期时间、中位时间均高于非优势人群且在Logistic多因素回归分析模型中口服中药Ⅳ期时间是中医优势人群的独立影响因素。7中医主症主症评分均参照疼痛NRS分级法,用区间(0---10分)代表不同程度的症状(0为无症状,10为症状最严重)。研究发现,随着时间的推移,中医优势人群的中医主症评分由上下波动缓慢趋向平稳,整体呈下降趋势。而非优势人群在一定的时间段内主症虽有所下降,但一直处于上下波动中,整体评分偏高。进一步对两组患者主症变化次数进行差异性分析,发现中医优势人群的中医主症变化次数少于非优势人群且存在明显统计学差异P0.05。结论:该观察人群中优势人群与非优势人群在KPS、是否有粘血便史、是否靶向治疗、口服中药、四君子汤Ⅳ期时间、主症变化次数等方面存在统计学差异。与非优势人群相较,中医优势人群可能具有以下特征:KPS≥80分,有较高比例的粘血便史,未行靶向治疗,长时间口服中药,主症稳定性高、变化少,具有更好的机体稳定性,且KPS、口服中药Ⅳ期时间是中医优势人群的独立影响因素。临床研究二:二代测序技术下的晚期结直肠癌ctDNA基因突变相关性及动态变化趋势探讨目的:客观描述二代测序技术下的基因突变特点;针对行2次及以上ctDNA动态监测的病例与晚期结直肠癌病情进展关系进行初步探讨。方法:(1)采用描述性统计方法将行二代测序技术下的61例晚期结直肠癌患者的基因突变情况与一般资料、肿瘤发病部位、病理资料、转移部位、辨证分型等进行相关分析,探索基因分布特点;(2)对行2次及以上ctDNA动态监测的23例病例,通过观察基因ctDNA基因突变丰度与疗效评价、肿瘤标记物、主症的动态变化从而探索ctDNA基因突变丰度变化与病情进展关系。本研究基因检测由南京世和基因生物有限公司负责,通过二代测序技术进行全景驱动基因全外显子DNA测序。结果:本研究共入组61例患者,有41例同时进行了组织及血浆配对送检,配对率为98.8%。1 61例患者中男36例,女25例,其中ERBB2突变与性别存在统计学差异(P0.05),且在女性中突变率较高;KRAS、STK11、THADA基因是否突变在不同年龄段具有统计学差异(P0.05)且在40岁人群中所占比例较高;PTCH1是否突变与是否吸烟具有统计学差异(P0.05)且仅在吸烟患者中发现PTCH1突变;BRAF是否突变与肿瘤发病部位存在统计学差异(P0.05)且BRAF突变在右半肠癌中占有较高比例;KRAS、TP53、APC、PIK3CA、TGFBR2、FBXW7突变与否与是否肝转移有统计学差异(P0.05),且KRAS、TP53、APC突变中肝转移的患者比例较高,而PIK3CA、TGFBR2、FBXW7中肝未发生转移的患者比例较高;TGFBR2基因是否突变与淋巴结是否转移之间具有明显统计学差异(P0.05),且在淋巴结转移中占有较高比例。2 24例行过2次及以上ctDNA动态检测患者中,ctDNA丰度变化与整体病情变化整体趋势具有高度一致性,一致率为79.2%。整体基因ctDNA丰度变化与RECIST疗效评价标准具有高度一致性,一致率为83.33%,ctDNA丰度变化与肿标变化趋势具有较高一致性,一致率为76.0%,ctDNA丰度变化与主症变化趋势一致率为47.7%。对ctDNA丰度变化与病情变化趋势相反的基因进行深入观察发现,其可能比传统肿瘤标记物、影像学检查更早的发现病情变化。结论:该观察人群中ctDNA检测与传统组织检测具有较高匹配率;ERBB2是否突变可能与性别相关,且在女性中具有高突变率;KRAS、STK11、THADA基因是否突变可能与年龄相关,且在40岁人群中具有高突变率;PTCH1突变与是否吸烟相关且在吸烟患者中具有高突变率;BRAF是否突变可能与左右半肠癌相关且在右半肠癌中具有较高突变率;KRAS、TP53、APC、PIK3CA、TGFBR2、FBXW7 突变与是否肝转移有关且 KRAS、TP53、APC在肝转移中突变率较高,而PIK3CA、TGFBR2、FBXW7在未发生肝转移的患者中突变率较高;TGFBR2基因突变与否可能与淋巴结是否转移相关。ctDNA丰度变化与病情变化具有较高一致性,可能具有提前预估病情变化的作用。
【学位单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R273
【部分图文】：

基线,患者,肿瘤,家族史

实际入组１２０例，第一例受试者入组时间为２０１６年１０月１３日，最后一例入组时间为逡逑２０１８年３月初。截止到２０１８年３月中旬，已有２１例患者因肿瘤进展死亡，完成试验，逡逑脱落２例，余９７例患者仍在随访中。具体情况见图１。逡逑｜肿瘤注册登记平台￣￣｜逦逦逦逦—逦逦逦．．．．．．－■［逡逑——邋｜邋；１逡逑［＂筛选ＩＶ期结直肠癌患逡逑Ｉ逦＾＾逦回库逡逑是否符合纳入标准逡逑逦逡逑是邋１邋逦邋１逦拒绝参加ｎ＝６逡逑正式入组，Ｎ＝１２０逦厂＿±＿＿＾逦双瘤ｎ＝ｌｌ逡逑Ｌ——￣￣逦—逦｜邋排除邋ｎ＝９３邋「一￣｜逦无瘤状态邋ｎ＝３３逡逑，逦｜患者本人不能就诊ｎ＝５逡逑Ｆ—￣￣￣￣＾逦｜逦年龄＞８０邋岁邋ｎ＝９逡逑＾逦Ｌ＿，逦逦１．逦邋情况不明邋ｎ＝２９逡逑｜邋完成逦丨脱落逦｜邋随访中逡逑ｎ＝２１邋ｔ逦ｎ＝２邋ｊ逦ｊ邋ｎ－９７邋ｊ逦＿ｊ逡逑图１受试者人组情况图逡逑３．邋２入组患者基线描述逡逑本研究实际入组１２０例，其中以男性居多（７５例，占总人群６２．５％）；平均年龄为逡逑Ｃ６１±１０．５），平均体重指数为（２３．邋１８±３．６５），平均ＫＰＳ为（７６．８±８．３）；邋５３例有吸逡逑烟或／和饮酒史；既往有肿瘤家族史３５例，其中有肠癌家族史７例；大部分患者平均每逡逑日有氧运动量为３０分钟以下（１１０例，占比９１．邋７％）；肿瘤位于左半肠（结肠脾曲、降逡逑结肠、乙状结肠、直肠、直乙交界）者９０例

主症,人群,与非,症状

３．邋８．１主症评分随时间的动态变化趋势逡逑主症评分参照疼痛ＮＲＳ分级法，用区间（０邋—１０分）代表不同程度的症状（０为无逡逑症状，１０为症状最严重），由图３可以看出，优势人群的主症稳定性高于非优势人群，逡逑４８逡逑

趋势图,趋势图,主症,患者

逦真实世界６８例晚期结直肠癌中医优势人群特征与基因突变动态趋势分析逦逡逑肿标逦一致性（ｎ＝３８）逦不一致（ｎ＝３３）逦—致率逡逑￣ＣＥＡ逦１７逦３逦８５．０％逡逑ＣＡ１９９逦１１逦３逦７８．６％逡逑Ｃｙｆ２１１逦０逦２逦０？０％逡逑ＮＳＥ逦０逦１逦０．０％逡逑ＣＡ７２４逦６逦０逦１００．０％逡逑ＣＡ１２５逦２逦２逦５０．０％逡逑ＣＡ２４２逦２逦１逦６６．７％逡逑４．邋８．邋３邋ｃｔＤＮＡ丰度变化与主症变化趋势逡逑ｃｔＤＮＡ丰度变化与主症变化趋势一致率为４７．邋７％。逡逑ＰＤ逦ＳＤ逦ＳＤ逡逑

【参考文献】