基因调控网络差异性比对算法研究

发布时间：2020-09-18 08:48

　　 以癌症为主的许多复杂的疾病日益威胁着人类的健康,然而它们内在的致病机理却仍然是当今生物医学所面临的重大问题之一。复杂生物网络通过系统科学的思想,为生命现象的动态过程研究提供了一个整体的视角。复杂网络差异性的研究,重点是对导致两个网络结构和功能发生明显变化的关键模块——核心差异子图(Kernel Differential Sub-graph,KDS)的提取。本文立足于差异性网络比对,以KDS的挖掘为目标,主要关注了两个方面的问题:(1)在生命发展的变化过程中,生物网络的变化不只是体现在原有分子拓扑结构的变化上,还包括某些生物分子的消失以及某些新的生物分子的出现;(2)复杂生物网络的差异性不仅要考虑拓扑的变化,也要考虑分子的生物学意义。本文基于差异性网络比对,提出了一种新的适用于不同节点的网络间KDS提取的方法(Kernel Differential Sub-graph of Networks with Different Nodes)——KDS-DN,并成功应用于非小细胞癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)网络差异性研究中。本文的主要工作及创新内容如下:(一)提出了一种新的KDS提取算法KDS-DN。该算法实现具有一定相似性的网络之间的差异性比对,这些网络的节点数量可以不同,但其中有部分节点相同或者相似。KDS-DN通过相似性比对算法,对节点进行一一匹配。对于相同的节点,通过拓扑变化理论,计算拓扑变化;对于不同的节点,考虑其拓扑变化及节点的生物学意义,并根据差异值挑选核心差异节点。进一步,论文提出了提取KDS的三个原则:子图连通、规模最小化和差异性最大化。根据这三个原则,提取网络间的核心差异模块,并通过统计学方法和基于最短路径的方法来证明算法的有效性。(二)将KDS-DN算法成功应用于NSCLC基因调控网络差异性比对中。NSCLC基因调控网络差异性比对的前期工作主要包括数据的标准化、基因筛选、不同状态网络构建等。基于患癌和正常网络之间的差异性比对,发现了30个最有可能与NSCLC相关的基因,并提取出了相关网络的KDS模块。同时,还挖掘出了两个与PI3K/AKT、MAPK和PRKC等信号通路相关的重要功能模块。GO(Gene Ontology)富集分析和文献挖掘都表明,本文挖掘出的KDS模块和两个功能模块,与NSCLC的致病机理具有极强的关系。此外,本文还将KDS-DN与现有同等方法相比,证明了它的合理性和有效性。当然,KDS-DN同样可以用于其它重大疾病相关基因的预测和功能模块的挖掘。
【学位单位】：上海大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：TP301.6;O157.5
【部分图文】：

图 1-1 基因组学文章研究数量随时间变化关系当然，信息科技的进步，也不断推进了这些大组学数据的积累，如 NCBIGenome Workbench[11]，NCBI GEO[12]，Ensembl 数据库[13, 14]，KEGG 数据库[14]，GenomeView 工具[15]等，对不同类型的基因组学数据进行了整理和可视化。这些工具和数据库的积累，也为我们做进一步的基因组学分析奠定了扎实的基础。（2）基因调控网络研究概况从描述不同物种之间生物相互作用的生态网络到复杂的生化网络模拟分子在细胞水平上的行为，生物学研究在大规模复杂系统和相互作用的化学成分的背景下，已经取得了不错的研究成果。最值得注意的是，基因组技术的迅速发展产生了大量的数据，利用基因组数据重建生化网络的过程，也被称为网络推理或逆向工程，有助于阐明各种生物体复杂的生物过程和疾病机制的性质。特别是，了解基因型特征与表型特征之间的关系，对于解释疾病通路、识别预后和诊断的生物标志物，具有举足轻重的地位[16]。在这种网络中，转录因子、RNA 和其他小

图 2-1 HGA 算法的主要步骤图所示，HGA 算法以一个初始矩阵作为输入，初始矩阵的构建即为的两两相似性。Blast[42]是一个用于比较核苷酸和氨基酸序列相似。然后，考虑到每个节点的拓扑结构，以此作为中间输入，对相更新，并不断迭代，直到匹配的结果趋于收敛。络比对相关评判标准近年来对于网络差异性比对的方法越来越多，但是并没有一个黄金价方式来对差异性比对的结果进行评估。或者说，当我们得到了前S 模块，我们怎样说明这两个模块的差异性足够大，规模足够小?络相似性比对中，通常使用 EC（edge correctness）[28]和 PE（poin3]值作为两个网络相似性的评判标准，EC 和 PE 值越大，表示两个

2.3 图元及图元向量2.3.1 图元的基本概念通常用于衡量全局结构特征的统计特性包括度分布、网络直径、聚集系数等。在全局特性的基础上，一个新的基于自上而下的方法在 21 世纪初被提出来，它关注小的、反复出现的模式，被称为 motifs，这种方法就叫做图元。图元是由 2,3, 4 个或更多的节点构成的所有非同构的子图的集合组成的。如下图 2-4 所示，表示 2~4 个节点的图元集合。对于每个图元，具有相同拓扑(度)的节点以相同的形式表示，同一图元中度不同的节点用不同的形式表示。所有图元中节点的种类，被称为轨道（orbit）。因此，我们可以得到 15 种不同的轨道，标号为 0~14。

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本文编号：2821434