重金属镉致肝癌的生物信息学分析及候选基因的功能验证
发布时间：2020-09-18 09:05
镉是一种广泛分布在土壤、水和大气中的人体非必需的重金属,随着食物被人体摄入后,往往和体内的金属硫蛋白结合,储存在实体器官中。但因镉在体内缺乏排出机制,摄入的镉在体内形成“镉库”,超过金属硫蛋白结合能力后,游离的镉势必对机体组织细胞产生毒性作用。肝脏是人体解毒的第一道防线,摄入体内的镉也大量储存于肝脏中。研究表明,镉暴露可能是肝癌发病的危险因素,但其相关性尚不确切,具体分子机制也尚不清楚。为了解镉致肝癌过程中哪些分子可能起关键作用,我们进行以下探索:第一部分,通过循证方法寻找镉和肝癌之间相关性的可信依据;第二部分,通过生物信息学手段分析公共生物大数据,筛选出镉致肝癌过程中可能起关键作用的基因,然后利用生物信息学方法对关键基因在肝癌中的功能进行评估;第三部分,通过实验室验证筛选的关键基因,分别通过细胞实验和组织学实验探讨筛选出来的基因在肝癌中的作用。第一部分,通过循证分析,有11篇文献(包含14个研究)涉及体内镉水平和肝癌之间的关系,合并数据显示肝癌患者体内镉含量显著高于正常对照人群(SMD=2.00;95%CI=1.20-2.81;p0.05),亚组分析显示,肝癌患者血清和头发中镉含量分别高于正常人群。第二部分,采用生物信息学方法,我们首先通过分析肝癌基因芯片数据集GSE64041,筛选出差异表达基因。然后通过分析镉处理肝细胞的数据集GSE8865和GSE31286筛选出差异基因,然而,这些基因只能表明在镉处理肝细胞过程中起作用,不一定和肿瘤相关,要筛选出镉处理肝细胞并和肿瘤相关的基因,我们将它们和肝癌基因芯片中的差异基因取交集,得到3个基因即LRAT,ITGA2和SLC7A11。通过Oncomine数据库验证,发现仅仅有ITGA2和SLC7A11两个基因在肝癌中高表达。继而通过TCGA队列数据,发现SLC7A11和肝癌预后相关。第三部分,采用细胞实验,我们发现低浓度镉处理肝细胞后,ITGA2和SLC7A11的mRNA和蛋白表达水平均显著提高。通过基于免疫组化的组织芯片检测,发现ITGA2蛋白表达水平在肝癌组织中高于癌旁组织,还可能是肝癌的预后因子;SLC7A11蛋白表达水平在肝癌组织中高于癌旁组织,和肝癌的病理分级呈负相关,可能是肝癌的独立预后因子。通过以上研究,首先我们得到镉和肝癌之间相关性的可信证据;继而通过生物信息学分析,筛选出ITGA2和SLC7A11可能在镉致肝癌过程中起重要作用;然后通过细胞实验和组织学实验,验证了该两个基因可能分别是肝癌的独立预后因素。以上数据提示ITGA2和SLC7A11在镉引起的肝细胞恶性转化过程中可能起关键作用,有可能成为肝癌新的治疗靶点。
【学位单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R735.7;Q811.4
【部分图文】：
尸＜０．０５）和血清样本（ＳＭＤ＝２．５５；邋９５％ＣＩ＝１．６５－３．４５；邋；７＜０．0５）的分组中观察到有显著性差异，提示逡逑肝癌患者头发和血清中镉含量高于对照组。组织样本中未见明显差异（ＳＭＤ＝－０．２８；逦９５％ＣＩ＝逡逑－０．９９－０．４２邋ｊ邋／？＞０．０５）（见图２－３）。逡逑Ｓｔｕｄｙ逦％逡逑ＩＤ逦ＳＭＤ邋（９５％邋Ｃｌ）逦Ｗｅｉｇｈｔ逡逑Ｔｉｓｓｕｅ逡逑Ｈａｍｍｅｒ邋（１９７３）逦０．０６邋（－０．４８，０．６０）邋５２．３７逡逑ｌｗａｏ（１９８３）逦－ｌｉＡ逦－０．６６邋（－１．２８，邋－０．０４）４７．６３逡逑Ｓｕｂｔｏｔａｌ邋（ｌ－ｓｑｕａｒｅｄ邋＝邋６５．９％，邋ｐ邋＝邋０．０８７）邋＜Ｃ＞逦－０．２８邋（－０．９９，０．４２）邋１００．００逡逑Ｈａｉｒ逡逑Ｌｉ邋（１９８５）逦Yn逦０．３２邋（－０．１３，０．７７）邋２５．８２逡逑Ｍａ（１９９２）逦逦？■邋■■逦１．０３（０．０１，２．０５）邋２４．０８逡逑Ｋｏｌａｃｈｉ邋（２０１２）逦－＾—邋４．９３（３．９９，５．８７）邋２４．３９逡逑Ｋｏｌａｃｈｉ邋（２０１２）逦２．１３（１．６２
逦第二章镉和肝癌关系的循证研宄逡逑在种族分组的亚组分析中，亚洲人（ＳＭＤ邋＝邋２．１６；邋９５％邋ＣＩ邋＝邋１．３３－２．９９；邋ｐ＜０．０５）与非亚洲人逡逑（ＳＭＤ邋＝邋０．０６；邋９５％ＣＩ邋＝邋－０．４８－０．６０；邋ｐ＞０．０５）比较，显示有显著性差异（见图２－４）。逡逑ｓｔｕｄｙ逦％逡逑ＩＤ逦ＳＭＤ（９５％Ｃｉ）逦Ｗｅｉｇｈｔ逡逑Ｎｏｎ－Ａｓｉａ逡逑Ｈａｍｍｅｒ邋（１９７３）逦辛逦０．０６邋（－０．４８，０．６０）邋１００．００逡逑Ｓｕｂｔｏｔａｌ邋（（－ｓｑｕａｒｅｄ邋＝．％，邋ｐ邋＝．）逦＜Ｉ＞逦０．０６邋（－０．４８，０．６０）邋１００．００逡逑Ａｓｉａ逡逑！ｗａｏ邋（１９８３）逦＋逦－０．６６邋（－１．２８，－０．０４｝邋７．８０逡逑Ｌｉ邋（１９８５）逦０．３２邋（－０．１＾邋０．７７）逦７．９７逡逑Ｓｈｉ邋（１９８９）逦—？＊—逦２．７０（１．６５，３．７５｝邋７．２２逡逑Ｊｉａｎｇ邋（１９９０）逦＋逦１．２０（０．６９，１．７０）邋７．９２逡逑Ｍａ（１９９２）逦一－逦１．０３（０．０１，２．０５）逦７．２７逡逑Ｙｍ邋（１９９２）逦—＾逦３．５３（２．７１
敏感性分析是用于评价任何单一研[偠宰芴逍Ч兰频挠跋臁Ｎ颐窃诿看沃馗捶治鍪鄙境五义虾我幌钛绣常家忻舾蟹治觥＝峁砻鳎诤雎匀魏我幌钛芯渴保峁囊庖宀⒚挥型臣棋义涎系谋浠砻髯芴褰峁俏榷ǖ模迹玻担Ｖ档米⒁獾氖牵捎冢耍铮欤幔悖瑁榈热耍郏梗罚莸难绣秤慑义纤母龆懒⒌淖友绣匙槌桑扛鲎友绣扯急蝗衔敲舾行苑治龅亩懒⒀芯俊ｅ义希停澹簦幔幔睿幔欤螅椋箦澹澹螅簦椋恚幔簦澹螅澹纾椋觯澹铄澹睿幔恚澹溴澹螅簦酰洌澹椋箦澹铮恚椋簦簦澹溴义希慑澹蹋铮觯蓿蝈澹茫戾澹蹋椋恚椋翦澹铮牛螅簦椋恚幔簦邋危澹眨穑穑澹颍茫慑澹蹋椋恚椋翦义希龋幔恚恚澹蝈澹ǎ保梗罚常╁危慑
本文编号：2821447
【学位单位】：中国农业大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R735.7;Q811.4
【部分图文】：
尸＜０．０５）和血清样本（ＳＭＤ＝２．５５；邋９５％ＣＩ＝１．６５－３．４５；邋；７＜０．0５）的分组中观察到有显著性差异，提示逡逑肝癌患者头发和血清中镉含量高于对照组。组织样本中未见明显差异（ＳＭＤ＝－０．２８；逦９５％ＣＩ＝逡逑－０．９９－０．４２邋ｊ邋／？＞０．０５）（见图２－３）。逡逑Ｓｔｕｄｙ逦％逡逑ＩＤ逦ＳＭＤ邋（９５％邋Ｃｌ）逦Ｗｅｉｇｈｔ逡逑Ｔｉｓｓｕｅ逡逑Ｈａｍｍｅｒ邋（１９７３）逦０．０６邋（－０．４８，０．６０）邋５２．３７逡逑ｌｗａｏ（１９８３）逦－ｌｉＡ逦－０．６６邋（－１．２８，邋－０．０４）４７．６３逡逑Ｓｕｂｔｏｔａｌ邋（ｌ－ｓｑｕａｒｅｄ邋＝邋６５．９％，邋ｐ邋＝邋０．０８７）邋＜Ｃ＞逦－０．２８邋（－０．９９，０．４２）邋１００．００逡逑Ｈａｉｒ逡逑Ｌｉ邋（１９８５）逦Yn逦０．３２邋（－０．１３，０．７７）邋２５．８２逡逑Ｍａ（１９９２）逦逦？■邋■■逦１．０３（０．０１，２．０５）邋２４．０８逡逑Ｋｏｌａｃｈｉ邋（２０１２）逦－＾—邋４．９３（３．９９，５．８７）邋２４．３９逡逑Ｋｏｌａｃｈｉ邋（２０１２）逦２．１３（１．６２
逦第二章镉和肝癌关系的循证研宄逡逑在种族分组的亚组分析中，亚洲人（ＳＭＤ邋＝邋２．１６；邋９５％邋ＣＩ邋＝邋１．３３－２．９９；邋ｐ＜０．０５）与非亚洲人逡逑（ＳＭＤ邋＝邋０．０６；邋９５％ＣＩ邋＝邋－０．４８－０．６０；邋ｐ＞０．０５）比较，显示有显著性差异（见图２－４）。逡逑ｓｔｕｄｙ逦％逡逑ＩＤ逦ＳＭＤ（９５％Ｃｉ）逦Ｗｅｉｇｈｔ逡逑Ｎｏｎ－Ａｓｉａ逡逑Ｈａｍｍｅｒ邋（１９７３）逦辛逦０．０６邋（－０．４８，０．６０）邋１００．００逡逑Ｓｕｂｔｏｔａｌ邋（（－ｓｑｕａｒｅｄ邋＝．％，邋ｐ邋＝．）逦＜Ｉ＞逦０．０６邋（－０．４８，０．６０）邋１００．００逡逑Ａｓｉａ逡逑！ｗａｏ邋（１９８３）逦＋逦－０．６６邋（－１．２８，－０．０４｝邋７．８０逡逑Ｌｉ邋（１９８５）逦０．３２邋（－０．１＾邋０．７７）逦７．９７逡逑Ｓｈｉ邋（１９８９）逦—？＊—逦２．７０（１．６５，３．７５｝邋７．２２逡逑Ｊｉａｎｇ邋（１９９０）逦＋逦１．２０（０．６９，１．７０）邋７．９２逡逑Ｍａ（１９９２）逦一－逦１．０３（０．０１，２．０５）逦７．２７逡逑Ｙｍ邋（１９９２）逦—＾逦３．５３（２．７１
敏感性分析是用于评价任何单一研[偠宰芴逍Ч兰频挠跋臁Ｎ颐窃诿看沃馗捶治鍪鄙境五义虾我幌钛绣常家忻舾蟹治觥＝峁砻鳎诤雎匀魏我幌钛芯渴保峁囊庖宀⒚挥型臣棋义涎系谋浠砻髯芴褰峁俏榷ǖ模迹玻担Ｖ档米⒁獾氖牵捎冢耍铮欤幔悖瑁榈热耍郏梗罚莸难绣秤慑义纤母龆懒⒌淖友绣匙槌桑扛鲎友绣扯急蝗衔敲舾行苑治龅亩懒⒀芯俊ｅ义希停澹簦幔幔睿幔欤螅椋箦澹澹螅簦椋恚幔簦澹螅澹纾椋觯澹铄澹睿幔恚澹溴澹螅簦酰洌澹椋箦澹铮恚椋簦簦澹溴义希慑澹蹋铮觯蓿蝈澹茫戾澹蹋椋恚椋翦澹铮牛螅簦椋恚幔簦邋危澹眨穑穑澹颍茫慑澹蹋椋恚椋翦义希龋幔恚恚澹蝈澹ǎ保梗罚常╁危慑
本文编号：2821447
本文链接：https://www.wllwen.com/kejilunwen/jiyingongcheng/2821447.html
最近更新
教材专著
