抗精神病药导致QT间期延长的观察与BDNF基因关联性研究

发布时间：2020-10-23 04:44

　　 目的:抗精神病药物(antipsychotic drugs,APD)是目前精神分裂症(schizophrenia,SCH)患者临床治疗的主要手段,但相比于典型抗精神病药(typical antipsychotics,TAPs),非典型抗精神病药(atypical antipsychotics,AAPs)导致患者体重增加(atypical antipsychotic-induced weight gain,AIWG)、糖、脂代谢异常、QT间期延长(QT interval prolongation,QTIP)等不良反应的风险更高,这些都大大增加了尖端扭转性室速(torsades de pointes,TdP),甚至猝死(sudden cardiac death,SCD)的风险,进一步导致SCH患者的致死率增加。APD导致QT间期延长(antipsychotic-induced QT interval prolongation,AIQTIP)目前已经成为临床及科研的热点问题。AIQTIP的影响因素有很多,其中遗传因素在该病理过程中发挥了非常重要的作用。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)对脂代谢异常与钾离子通道的阻断均有一定影响,脂代谢异常及钾离子通道的阻断与QTIP具有一定相关性。所以,BDNF基因可能参与APD所致QTIP的过程。本研究旨在通过探究BDNF基因多态性与APD导致QTIP的相关性,进一步探讨APD所致QTIP的相关遗传机制,以期为APD的临床开发及应用提供理论依据。方法:根据研究入组及排除标准,共纳入258例SCH患者,均来自于2014年1月至2016年1月期间,于天津市安定医院住院的患者,使用单一APD(如奥氮平(Olanzapine,Ola)、利培酮(Risperidone,Ris)、喹硫平(Quetiapine,Que))治疗4周。分别于基线(0周)、治疗4周末,进行心电图检测,记录心率、QRS波、PR间期、QT间期等数据,并且检测身高、体重、甘油三酯(three acids glyceride,triglycerides,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol,LDL)、胆固醇(cholesterol,CHOL)、血糖(glucose,GLU)等指标。另抽取患者外周静脉血5ml,采用高盐法抽提DNA,应用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization Time-Of-Flight Mass Spectrometry,MALDI-TOF-MS)对候选基因BDNF(rs6265)的基因位点进行进一步的基因分型。采用SPSS 22.0软件包整理及处理数据,对数据进行统计分析。计数资料采用χ~2检验;计量资料采用t检验;不同组别间采用独立样本t检验;组内的数据采用配对t检验;多于两组的数据采用方差分析;相关分析采用Spearman相关分析;以P0.05为差异有统计学意义。结果:1.所有患者在接受APD治疗4周之后,心率、PR波、QTc间期、TG值、HDL值、LDL值、GLU值、体重、BMI值在基线与4周末之间均有显著差异,差异具有统计学意义(P值均小于0.05)。2.无论男性SCH患者,还是女性SCH患者,在接受APD之后,QTc间期、TG值、HDL值、GLU值、体重、BMI值在基线与4周末之间均有显著差异,差异具有统计学意义(P值均小于0.05),且女性患者的心率,LDL值及CHOL值在两检测时间点也有显著性差异(P值均小于0.05)。3.无论首发SCH患者,还是非首发SCH患者,在接受APD之后,心率、QTc间期、TG值、体重、BMI值在基线与4周末之间均有显著差异,差异具有统计学意义(P值均小于0.05);除此之外,首发患者的LDL值及非首发患者的PR波、HDL值、GLU值,在不同检测时间也有显著性差异(P值均小于0.05)。4.无论Ola、Ris,还是Que组,在治疗后,QTc间期、TG值、体重、BMI值在基线与4周末之间均有显著性差异,具有统计学意义(P值均小于0.05);除此之外,服用Ola治疗的患者,PR波、LDL值、CHOL值在不同检测时间有显著性差异(P值均小于0.05);服用Ris治疗的患者,心率、HDL值、GLU值在不同检测时间有显著性差异(P值均小于0.05);服用Que治疗的患者的HDL值在不同检测时间有显著性差异(P值小于0.05)。在全部患者及Ola组中AIQTIP与基线PR波具有显著相关性(P﹤0.05,r=0.12;P﹤0.05,r=0.21)。5.C T、C C、T T组患者在接受APD之后,QTc间期、TG值、HDL值、体重、BMI值在基线与4周末的值之间均有显著性差异,具有统计学意义(P值均小于0.05);除此之外,C T组患者的心率、LDL值及GLU值在不同检测时间有显著性差异(P值均小于0.05);C C组患者的LDL值及GLU值在不同检测时间也有显著性差异(P值均小于0.05)。6.C T、C C、T T组患者在接受APD之后,三组QTc间期变化值比较,差异具有统计学意义(P值均小于0.05),且C C组QTc变化较其他两组更明显。结论:1.BDNF基因位点rs6265各基因型与QTc变化明显相关,三者QTc值差异具有统计学意义(P﹤0.05),且C C基因型患者QTc增加明显高于其他两组。2.在使用Ola、Ris、Que后,不同APD会不同程度影响QT间期。3.在所有样本中,基线PR波与AIQTIP呈正相关,说明其可能是QTIP的一个预测指标。
【学位单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R749.3
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
缩略语说明
前言
    研究现状、成果
    研究目的、方法
一、研究内容
    1.1 研究对象和研究方法
        1.1.1 研究对象
        1.1.2 研究纳入,排除及退出标准
        1.1.3 一般资料的收集
        1.1.4 QTIP的界定标准
        1.1.5 实验室研究指标的检测
        1.1.6 主要实验仪器和试剂
        1.1.7 基因检测方法及步骤
        1.1.8 质控
        1.1.9 统计方法
    1.2 结果
        1.2.1 研究对象一般资料
        1.2.2 入组患者基线和4周的检测指标
        1.2.3 入组患者不同性别之间基线和4周的检测指标变化
        1.2.4 入组患者首发与非首发之间基线和4周的检测指标变化
        1.2.5 入组患者Ola、Ris、Que干预后基线和4周的各检测指标的变化
        1.2.6 入组患者QTc变化值与基线时间各检测指标之间的相关性分析
        1.2.7 rs6265与QT间期变化的关系
            电泳结果
            Hardy-Weinberg遗传平衡实验
        1.2.8 入组患者BDNFrs6265不同等位基因在基线和治疗4周末各检测指标变化
        1.2.9 入组患者BDNFrs6265不同等位基因中基线各检测指标的变化值的比较
    1.3 讨论
        1.3.1 SCH患者临床治疗现状
        1.3.2 APD导致QTIP
        1.3.3 APD导致QTIP遗传因素
        1.3.4 APD对糖、脂代谢指标的影响
        1.3.5 是否首发与QTIP
        1.3.6 APD导致QTIP在男、女性别差异
        1.3.7 BDNF与QTIP
    1.4 小结
二、结论
参考文献
在学期间发表论文和参加科研情况说明
附录
    研究流程表
    患者一般资料
综述
    参考文献
致谢
个人简历

【参考文献】

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本文编号：2852566