针对胰腺星状细胞的非病毒基因输送用于胰腺癌的治疗

发布时间：2021-01-21 10:37

　　胰腺癌的致死率极高,患者五年生存率不足8%。富含基质（stroma）是胰腺癌肿瘤微环境的显著特点,这些基质主要由成纤细胞及分泌的胶原等组成。激活态的胰腺星状细胞,即胰腺癌相关成纤细胞不但作为胰腺癌细胞生长、转移及耐药的帮凶,而且阻碍了治疗药物向肿瘤内部及肿瘤细胞的渗透,增加了治疗的难度。此外,近年来研究表明除去或过多杀伤胰腺星状细胞会引起免疫抑制效应,加速肿瘤的转移。因此在治疗胰腺癌的过程中,选择性杀伤肿瘤细胞,不影响胰腺星状细胞的存活是非常重要的。基因输送是指利用载体（病毒载体或非病毒载体）包载目的基因将其输送到靶细胞或组织的技术,将基因输送到靶点部位是实现有效治疗的前提。非病毒基因输送因安全性好,已成为肿瘤治疗研究的热点。然而,相对于病毒载体,非病毒载体基因转染效率较低,且具有很强的细胞株依赖性。TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand,肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）作为TNF超家族的一员,能够选择性的引起肿瘤细胞的凋亡而对大多数种类的正常细胞没有杀伤作用,并且具有旁观者效应（对周围细胞具有辐射杀伤能力）。针对胰腺癌微环境的特点,我们提... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．２人胰腺癌免疫荧光染色

ｍａｍｍ??ｍｍ??图１．２人胰腺癌免疫荧光染色。红色和蓝色重合的部分代表胰腺导管癌肿瘤细胞，??绿色代表丰富的纤维化基质［１１１。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ?ｏｆ?ｈｕｍａｎ?ＰＤＡＣ．?ＰＤ?ＡＣ?ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ?ｄｕｃｔａｌ?ｃｅｌｌｓ?（ｂｌｕｅ??ａｎｄ?ｒｅｄ?ｍｅｒｇｅ），?ｄｅｎｓｅ，?ｆｉｂｒｏｔｉｃ?ｓｔｒｏｍａ?（ｇｒｅｅｎ）１１＇ｌ??１．１．３?胰腺星状细胞（Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ?ｓｔｅｌｌａｔｅ?ｃｅｌｌｓ，ＰＳＣｓ）??胰腺癌肿瘤微环境中除了肿瘤细胞外，还有肿瘤干细胞、内皮细胞、免疫细??胞（巨噬细胞，淋巴细胞和树突状细胞）和胰腺星状细胞，其中胰腺星状细胞作??为胰腺癌微环境中的“明星细胞”，近些年来越来越受到人们的关注［１Ｑ，１８，１９］。??１９８２年，研究者在荧光显微镜下观察到了胰腺星状细胞的存在，１９９８年，胰腺??星状细胞被鉴定，分离纯化出来。２００４年，胰腺星状细胞被发现在胰腺炎发展??过程中能够促进纤维化

１．４非病毒基因输送的障碍??在非病毒基因输送的过程中需要克服一系列的生物学障碍以实现基因物质??的有效递送。如图１．６所示，这些障碍是由胞外和胞内环境两方面造成的。在体??循环过程中，胞外酶的降解作用、与血液中非特异性组分的作用等都会导致药物??的损失，而在入胞和入核过程中涉及的各个步骤也会进一步影响基因的最终表迖。??因此克服或者避过每个阶段的障碍是实现基因高效转染的必经之路。??—???一?＿?＾??〇?ｔ⑩?Ｏ?＜￡以／ｉ??一，?．｛／；；，卞咐一??★喵?？?公?ｔ??■？＊＇?ｎ４?ｎ％?ｚｒ?／??ｋ?＇￣＾?—?Ｏｒ＊？？?／?一了?＿＞■??—＾?＂，ｖ，?—十－一丁二：、??图１．６非病毒载体基因转染从制备到体内输送以及胞内转运过程中的一系列障??碍［５６］。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．６?Ｎｏｎｖｉｒａｌ?ｇｅｎｅ?ｄｅｌｉｖｅｒｙ?ｂａｒｒｉｅｒｓ：?ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，?ｂｌｏｏｄ?ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ?ａｎｄ?ｃｅｌｌｕｌａｒ??ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｔｉｏｎ＾５６＾．??１．４．１体内循环??体内循环屏障即基因治疗药物到达组织或细胞前的层层障碍，血液中基质以??及非特异性蛋白的作用导致载体的提前脱落


本文编号：2991003