DNA糖苷酶OGG1的修复活性对基因表达的影响

发布时间：2021-01-22 08:58

　　内源的有氧代谢及外源环境因素会使有氧生物的细胞内产生活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）。如果ROS的产生水平超过细胞内抗氧化物的清除能力,ROS就会对细胞中的生物大分子造成氧化损伤。遭受损伤的蛋白质和脂质能够得到有效的降解及循环利用,但是作为遗传物质的DNA,其损伤需要被及时修复。在组成DNA的三种结构元件中,含氮碱基最易遭受损伤,而四种碱基中,由于鸟嘌呤（G）的氧化还原电势最低,所以最容易被氧化,形成8-oxo-7,8-dihydroguanine（8-oxoG）。8-oxoG不仅会和胞嘧啶配对,而且还会和腺嘌呤配对,经过两次连续复制,如果8-oxoG不被修复,就会发生G:C到T:A的颠换突变。由8-oxoG DNA glycosylase 1（OGG1）所起始的碱基切除修复（base excision repair,BER）途径能够有效的修复8-oxoG损伤。近年来的研究发现8-oxoG不仅是基因组上最普遍的氧化损伤产物,而且很可能作为一种表观遗传标记在基因表达调控中发挥作用。超过72%的人类基因启动子区富含GC序列,从而成为氧化应激条件下,8-oxo... 

【文章来源】：东北师范大学吉林省 211工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

活性氧（ROS）的产生及其对生物大分子的作用[13]

图 2 OGG1-BER 修复过程[38]体外实验证明，OGG1 的两步催化反应是偶联的。Asp268 从 Lys249 吸39,40]，去质子化的 Lys249 作为亲核试剂[41]，攻击糖苷键，与脱氧核糖的原子形成共价席夫碱中间物，并驱除 8-oxoG，随后经过几步脱氧核糖的转终发生链的断裂及 OGG1 自由酶的释放[42-45]。2）OGG1 修复 8-oxoG 的单功能模式然而又有研究表明，在体内 OGG1 只是作为单功能酶，通过糖苷酶活性 8-oxoG。研究发现游离的 8-oxoG 会抑制 OGG1 的裂解酶活性，生理水2+会阻止席夫碱的形成[46]，APE1 会刺激 OGG1 离开 AP 位点[47,48]，OGG 8-oxoG 的水解反应速率明显高于 AP 裂解反应[48,49]。此外，8-oxoG 的修于 DNA 聚合酶 β（DNApolymeraseβ，Polβ）的 5’-脱氧核糖磷酸酶(5’-dR性，而这一步反应是单功能 DNA 糖苷酶的共性[50]。有研究表明在单功能修复模型中，Asp268 作为催化残基负责切除 8-oxs249 负责识别 8-oxoG 及其在水解过程中的调整。然而 OGG1 微弱的 AP 活性是由于 lys249 的 -氨基接近了脱氧核糖的异头碳原子，这并非 OGG[38]

然 OGG1 修复 AP 位点的后续过程还存在争议，但是毫无疑问 O其糖苷酶活性移除 8-oxoG，并且 Asp268 和 Lys249 的失活突变修复活性。GG1 识别及修复 8-oxoG 的结构基础G1 的结构已经通过不包含 DNA[39]和一列包含 DNA 的复合物得底物识别复合物，席夫碱中间体，补充反应复合物及 OGG1 突变


本文编号：2992945