TGF-β/SMAD4信号通路中基因突变对胰腺癌患者生存的影响
发布时间：2021-01-22 22:49
目的:分析胰腺导管腺癌患者转化生长因子（TGF）-β/SMAD4信号通路中基因突变的情况及对生存的影响。方法:回顾性分析天津医科大学总医院普通外科2016年7月—2019年9月共19例胰腺导管腺癌患者的临床资料,NGS检测患者基因突变情况,查询dbSNP及COSMIC数据库关键基因突变位点的临床意义。结果:19例胰腺导管腺癌患者中最常见的基因突变是KRAS（84.2%）、TP53（68.4%）、SMAD4（26.3%）、CDKN2A（26.3%）、CREBBP（15.8%）、RNF43（15.8%）、BRAF（15.8%）等。具有TGF-β/SMAD4信号通路相关基因突变的患者有7例（36.8%）,其中SMAD4基因突变组中位生存时间5.0个月,无SMAD4基因突变组中位生存时间14.0个月,差异有统计学意义（P=0.032）。结论:TGF-β/SMAD4信号通路中具有SMAD4基因突变患者的临床预后相较于无基因突变患者的临床预后更差,此通路中具有多个基因突变其预后相对更差。
【文章来源】：天津医科大学学报. 2020,26(05)
【文章页数】：4 页
【部分图文】：
19例患者63个基因的115个位点的突变热图
胰腺导管腺癌是致死性较高的疾病，在过去几十年里其临床治疗均未取得实质性进展，一线标准化疗方案中吉西他滨联合白蛋白紫杉醇OS为8.5个月，FOLIRNOX方案的OS为10.2个月[5-6]。近期研究表明胰腺导管腺癌基因突变具有复杂性，一方面，在胰腺导管腺癌的发生、发展中具有高频的突变基因，例如KRAS、TP53等，另一方面，它具有大量的中低频突变基因，例如SMAD4、ATM、FANCG等[7-9]。胰腺导管腺癌中KRAS基因突变频率为70%～95%,TP53基因突变为75%,SMAD4基因突变为50%[10-12]，大致与本研究中各基因突变频率相近。针对KRAS、TP53、CDKN2A等高频突变基因的研究，其临床治疗应用收益甚微[13-15]。因此，能否通过研究及治疗具有SMAD4基因突变的患者来提高胰腺导管腺癌的整体生存率成为了未来胰腺导管腺癌治疗的可能方向之一。TGF-β/SMAD4信号通路在肿瘤组织中起到了一个复杂的双向作用。在肿瘤早期，TGF-β/SMAD4信号通路负向调节肿瘤生长，而在肿瘤进展期或晚期，则正向调节肿瘤生长。胰腺导管腺癌SMAD4基因变异使得SMAD4蛋白活性减低，必然导致TGF-β信号通路遭到破坏，从而失去对肿瘤细胞增殖的抑制作用。本研究中具有SMAD4基因突变的患者相较于SMAD4基因未突变的患者具有更差的生存预后，这也进一步说明SMAD4基因突变具有促进胰腺导管腺癌进展的作用。SMAD4蛋白是介导TGF-β信号从细胞浆进入到细胞核的关键分子[16]。在胰腺导管腺癌中，SMAD4基因缺失可以使得KRAS诱导的癌症过程加速[17]，并且SMAD4蛋白随着胰腺癌分化程度的降低而减少[18]。SMAD4蛋白表达的减少预示着胰腺导管腺癌患者更差的预后[19]。而有研究表明SMAD4蛋白表达缺失的可切除胰腺导管腺癌患者相对于SMAD4蛋白正常表达的可切除胰腺导管腺癌患者行术后辅助治疗后，前者具有更高的局部和远处转移率，而生存率却没有统计学差异[20]，此可能为SMAD4蛋白是基因转入与翻译后的产物，其受到多种途径的调节。本研究为胰腺导管腺癌患者基因层面与生存分析的结果，可为胰腺导管腺癌提供临床预后评估指标，为新的靶向治疗提供参考靶点。
【参考文献】：
期刊论文
[1]SMAD4与消化系肿瘤[J]. 程时丹,吴云林. 胃肠病学和肝病学杂志. 2006(03)
[2]Loss of DPC4 expression and its correlation with clinicopathological parameters in pancreatic carcinoma[J]. Zhan Hua Peking Union Medical College,China-Japan Friendship Institute of Clinical Medical Sciences,Beijing 100029,China Yuan-Chun Zhang Zhen-Geng Jia Department of General Surgery,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China Xiao-Ming Hu Department of Immunology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China. World Journal of Gastroenterology. 2003(12)
本文编号：2994043
【文章来源】：天津医科大学学报. 2020,26(05)
【文章页数】：4 页
【部分图文】：
19例患者63个基因的115个位点的突变热图
胰腺导管腺癌是致死性较高的疾病，在过去几十年里其临床治疗均未取得实质性进展，一线标准化疗方案中吉西他滨联合白蛋白紫杉醇OS为8.5个月，FOLIRNOX方案的OS为10.2个月[5-6]。近期研究表明胰腺导管腺癌基因突变具有复杂性，一方面，在胰腺导管腺癌的发生、发展中具有高频的突变基因，例如KRAS、TP53等，另一方面，它具有大量的中低频突变基因，例如SMAD4、ATM、FANCG等[7-9]。胰腺导管腺癌中KRAS基因突变频率为70%～95%,TP53基因突变为75%,SMAD4基因突变为50%[10-12]，大致与本研究中各基因突变频率相近。针对KRAS、TP53、CDKN2A等高频突变基因的研究，其临床治疗应用收益甚微[13-15]。因此，能否通过研究及治疗具有SMAD4基因突变的患者来提高胰腺导管腺癌的整体生存率成为了未来胰腺导管腺癌治疗的可能方向之一。TGF-β/SMAD4信号通路在肿瘤组织中起到了一个复杂的双向作用。在肿瘤早期，TGF-β/SMAD4信号通路负向调节肿瘤生长，而在肿瘤进展期或晚期，则正向调节肿瘤生长。胰腺导管腺癌SMAD4基因变异使得SMAD4蛋白活性减低，必然导致TGF-β信号通路遭到破坏，从而失去对肿瘤细胞增殖的抑制作用。本研究中具有SMAD4基因突变的患者相较于SMAD4基因未突变的患者具有更差的生存预后，这也进一步说明SMAD4基因突变具有促进胰腺导管腺癌进展的作用。SMAD4蛋白是介导TGF-β信号从细胞浆进入到细胞核的关键分子[16]。在胰腺导管腺癌中，SMAD4基因缺失可以使得KRAS诱导的癌症过程加速[17]，并且SMAD4蛋白随着胰腺癌分化程度的降低而减少[18]。SMAD4蛋白表达的减少预示着胰腺导管腺癌患者更差的预后[19]。而有研究表明SMAD4蛋白表达缺失的可切除胰腺导管腺癌患者相对于SMAD4蛋白正常表达的可切除胰腺导管腺癌患者行术后辅助治疗后，前者具有更高的局部和远处转移率，而生存率却没有统计学差异[20]，此可能为SMAD4蛋白是基因转入与翻译后的产物，其受到多种途径的调节。本研究为胰腺导管腺癌患者基因层面与生存分析的结果，可为胰腺导管腺癌提供临床预后评估指标，为新的靶向治疗提供参考靶点。
【参考文献】：
期刊论文
[1]SMAD4与消化系肿瘤[J]. 程时丹,吴云林. 胃肠病学和肝病学杂志. 2006(03)
[2]Loss of DPC4 expression and its correlation with clinicopathological parameters in pancreatic carcinoma[J]. Zhan Hua Peking Union Medical College,China-Japan Friendship Institute of Clinical Medical Sciences,Beijing 100029,China Yuan-Chun Zhang Zhen-Geng Jia Department of General Surgery,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China Xiao-Ming Hu Department of Immunology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China. World Journal of Gastroenterology. 2003(12)
本文编号：2994043
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