基于基因工程多肽的可注射杂化水凝胶的制备及其在肿瘤治疗中的应用
发布时间：2021-02-02 09:56
癌症是当今严重威胁着人类的健康和生命的疾病之一。传统的癌症治疗方式包括手术切除、放疗和化疗等。然而,由于肿瘤转移复发率高,传统肿瘤治疗方式毒副作用大,导致肿瘤治疗仍然处于较低水平。为了提高肿瘤治疗效果,许多研究者尝试将化疗、光热治疗（PTT）、光动力治疗（PDT）、免疫治疗等联合的多模态治疗手段用于肿瘤治疗,并取得了一定的效果。然而,把不同的功能性纳米颗粒集中到一个治疗体系上,面临巨大的挑战,诸如复合纳米颗粒不便于化学修饰、合成方法复杂等。原位可注射性水凝胶由于其无创伤性、操作简便、易于包裹纳米颗粒和肿瘤化疗药物、能够填充复杂的缺损组织空腔等优点,在生物医学领域引起了广泛的关注。基因工程多肽是基于基因剪切技术和基因重组技术,通过在DNA分子水平上调控基因序列,利用改造的工程细菌大量合成出的多肽。基因工程多肽具有便于引入特定酶切位点和功能化目的基因片段的特点。由基因工程多肽制备的可注射性基因工程多肽水凝胶,具有结构灵活可控、成分单一、功能多样、生物相容性好等优势。基于此,本论文利用基因工程多肽制备了多种功能化的可注射性水凝胶,并通过体外细胞实验和小鼠在体实验评估了其在肿瘤治疗中的应用,主...
【文章来源】：华中科技大学湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：149 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
透明质酸纳米凝胶/原位交联水凝胶杂合系统用于治疗腹膜浸润性胃癌药物顺铂的递送[30]。
壳聚糖又叫脱乙酰甲壳素,是甲壳素脱N-乙酰基的产物,化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。壳聚糖脱乙酰化的程度决定了其大分子链上氨基(NH2)的含量。随着壳聚糖脱乙酰化程度的增加,氨基质子化程度相应提高,进而导致壳聚糖在结构、性质和功能上发生明显变化[35]。壳聚糖对阴离子强大的吸附能力使其在吸附和排泄重金属离子、降低胆固醇含量、抑制细菌的活性、促进血液凝固等多方面具有广泛的应用[36-39]。另外,壳聚糖便于被加工成线,用作线状或片状生物医用材料[40,41]。壳聚糖还可以被制成具有多种刺激响应型水凝胶,用于肿瘤治疗中控制药物的释放[42-44]。例如Xia等人通过在肿瘤内注射壳聚糖和温敏性前躯体在肿瘤内原位形成水凝胶,控制阿霉素的释放,实现“一次注射,多次治疗”的目的(图1.4)[45]。此外,有研究表明壳聚糖能够介导机体免疫反应,提高吞噬细胞吞噬功能,激活机体免疫系统。壳聚糖可以用作疫苗等免疫佐剂发挥对机体的免疫调节作用[46-48]。但是,由于壳聚糖在活体反应的复杂性,其对应的反应机理和免疫机制尚未完全研究清楚,其在人体上的应用仍然有待研究。丝蛋白是从家蚕或者昆虫体内提取的含有18种氨基酸的天然聚合物蛋白,具有良好的柔韧性、透水性、透气性和生物相容性等优点[49]。由于丝蛋白独特的生物物理化学性质,其在诸如pH值变化、涡旋、超声处理等外部刺激下,α-螺旋结构发生重新组装形成β-折叠结构,进而形成具有网络状结构的可注射性水凝胶[50]。这些特性赋予丝蛋白水凝胶能够负载单克隆抗体、生长因子和各种抗癌药物的功能,被大量应用于3D细胞培养、软骨组织再生、智能药物递送和肿瘤细胞治疗等方面[51-55]。例如,Gangrade等将修饰有叶酸阿霉素功能化的碳纳米管掺杂进入丝蛋白水凝胶,通过化疗药物的个性化按需释放和肿瘤细胞的原位靶向治疗,有效治疗了KB人口腔表皮样癌细胞和A549乳腺癌细胞[56]。遗憾的是,丝胶蛋白在活体内容易被免疫机体细胞当做外来抗原,进而引发不良免疫排斥反应,这种缺点在一定程度上限制了其在生物医学领域的发展[57]。
丝蛋白是从家蚕或者昆虫体内提取的含有18种氨基酸的天然聚合物蛋白,具有良好的柔韧性、透水性、透气性和生物相容性等优点[49]。由于丝蛋白独特的生物物理化学性质,其在诸如pH值变化、涡旋、超声处理等外部刺激下,α-螺旋结构发生重新组装形成β-折叠结构,进而形成具有网络状结构的可注射性水凝胶[50]。这些特性赋予丝蛋白水凝胶能够负载单克隆抗体、生长因子和各种抗癌药物的功能,被大量应用于3D细胞培养、软骨组织再生、智能药物递送和肿瘤细胞治疗等方面[51-55]。例如,Gangrade等将修饰有叶酸阿霉素功能化的碳纳米管掺杂进入丝蛋白水凝胶,通过化疗药物的个性化按需释放和肿瘤细胞的原位靶向治疗,有效治疗了KB人口腔表皮样癌细胞和A549乳腺癌细胞[56]。遗憾的是,丝胶蛋白在活体内容易被免疫机体细胞当做外来抗原,进而引发不良免疫排斥反应,这种缺点在一定程度上限制了其在生物医学领域的发展[57]。胶原蛋白是哺乳动物体内含量最高的一类功能性蛋白,含有27种不同的类型。胶原蛋白分子内含有丰富的脯氨酸或羟脯氨酸,这有助于胶原蛋白三螺旋结构的形成。由于胶原蛋白三螺旋结构能够与水分子相互作用,胶原蛋白表现出有趣的温度依赖性成胶行为[58,59]。胶原蛋白在室温下可以很好地分散在水溶液中,而在体温环境下则可以形成粘性水凝胶。大量研究者将胶原蛋白这一特性引入多种温敏性物质,将其制成各种多功能水凝胶并应用于抗菌涂料、伤口愈合敷料和药物运输载体等医用产品的制备[60-62]。例如Cho等人利用掺杂聚谷氨酸的胶原蛋白包裹吲哚菁绿和阿霉素制备多功能的可注射水凝胶,通过近红外光照射温敏物质升温,进而改变水凝胶的网络结构,控制阿霉素的释放,联合化疗和光热治疗对BALB/c小鼠肿瘤细胞进行治疗(如图1.6)[63]。但是由于活体内存在大量的胶原蛋白酶,胶原蛋白极易被快速降解掉[64]。另外,胶原蛋白水凝胶的机械强度通常很低,这些特点影响其在生物医学领域的进一步应用[65]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Indocyanine Green-Conjugated Magnetic Prussian Blue Nanoparticles for Synchronous Photothermal/Photodynamic Tumor Therapy[J]. Peng Xue,Ruihao Yang,Lihong Sun,Qian Li,Lei Zhang,Zhigang Xu,Yuejun Kang. Nano-Micro Letters. 2018(04)
[2]氧化石墨烯介导的光热免疫疗法治疗转移性小鼠乳腺肿瘤[J]. 李勇,周非凡,陈伟. 生物化学与生物物理进展. 2017(12)
本文编号：3014506
【文章来源】：华中科技大学湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：149 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
透明质酸纳米凝胶/原位交联水凝胶杂合系统用于治疗腹膜浸润性胃癌药物顺铂的递送[30]。
壳聚糖又叫脱乙酰甲壳素,是甲壳素脱N-乙酰基的产物,化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。壳聚糖脱乙酰化的程度决定了其大分子链上氨基(NH2)的含量。随着壳聚糖脱乙酰化程度的增加,氨基质子化程度相应提高,进而导致壳聚糖在结构、性质和功能上发生明显变化[35]。壳聚糖对阴离子强大的吸附能力使其在吸附和排泄重金属离子、降低胆固醇含量、抑制细菌的活性、促进血液凝固等多方面具有广泛的应用[36-39]。另外,壳聚糖便于被加工成线,用作线状或片状生物医用材料[40,41]。壳聚糖还可以被制成具有多种刺激响应型水凝胶,用于肿瘤治疗中控制药物的释放[42-44]。例如Xia等人通过在肿瘤内注射壳聚糖和温敏性前躯体在肿瘤内原位形成水凝胶,控制阿霉素的释放,实现“一次注射,多次治疗”的目的(图1.4)[45]。此外,有研究表明壳聚糖能够介导机体免疫反应,提高吞噬细胞吞噬功能,激活机体免疫系统。壳聚糖可以用作疫苗等免疫佐剂发挥对机体的免疫调节作用[46-48]。但是,由于壳聚糖在活体反应的复杂性,其对应的反应机理和免疫机制尚未完全研究清楚,其在人体上的应用仍然有待研究。丝蛋白是从家蚕或者昆虫体内提取的含有18种氨基酸的天然聚合物蛋白,具有良好的柔韧性、透水性、透气性和生物相容性等优点[49]。由于丝蛋白独特的生物物理化学性质,其在诸如pH值变化、涡旋、超声处理等外部刺激下,α-螺旋结构发生重新组装形成β-折叠结构,进而形成具有网络状结构的可注射性水凝胶[50]。这些特性赋予丝蛋白水凝胶能够负载单克隆抗体、生长因子和各种抗癌药物的功能,被大量应用于3D细胞培养、软骨组织再生、智能药物递送和肿瘤细胞治疗等方面[51-55]。例如,Gangrade等将修饰有叶酸阿霉素功能化的碳纳米管掺杂进入丝蛋白水凝胶,通过化疗药物的个性化按需释放和肿瘤细胞的原位靶向治疗,有效治疗了KB人口腔表皮样癌细胞和A549乳腺癌细胞[56]。遗憾的是,丝胶蛋白在活体内容易被免疫机体细胞当做外来抗原,进而引发不良免疫排斥反应,这种缺点在一定程度上限制了其在生物医学领域的发展[57]。
丝蛋白是从家蚕或者昆虫体内提取的含有18种氨基酸的天然聚合物蛋白,具有良好的柔韧性、透水性、透气性和生物相容性等优点[49]。由于丝蛋白独特的生物物理化学性质,其在诸如pH值变化、涡旋、超声处理等外部刺激下,α-螺旋结构发生重新组装形成β-折叠结构,进而形成具有网络状结构的可注射性水凝胶[50]。这些特性赋予丝蛋白水凝胶能够负载单克隆抗体、生长因子和各种抗癌药物的功能,被大量应用于3D细胞培养、软骨组织再生、智能药物递送和肿瘤细胞治疗等方面[51-55]。例如,Gangrade等将修饰有叶酸阿霉素功能化的碳纳米管掺杂进入丝蛋白水凝胶,通过化疗药物的个性化按需释放和肿瘤细胞的原位靶向治疗,有效治疗了KB人口腔表皮样癌细胞和A549乳腺癌细胞[56]。遗憾的是,丝胶蛋白在活体内容易被免疫机体细胞当做外来抗原,进而引发不良免疫排斥反应,这种缺点在一定程度上限制了其在生物医学领域的发展[57]。胶原蛋白是哺乳动物体内含量最高的一类功能性蛋白,含有27种不同的类型。胶原蛋白分子内含有丰富的脯氨酸或羟脯氨酸,这有助于胶原蛋白三螺旋结构的形成。由于胶原蛋白三螺旋结构能够与水分子相互作用,胶原蛋白表现出有趣的温度依赖性成胶行为[58,59]。胶原蛋白在室温下可以很好地分散在水溶液中,而在体温环境下则可以形成粘性水凝胶。大量研究者将胶原蛋白这一特性引入多种温敏性物质,将其制成各种多功能水凝胶并应用于抗菌涂料、伤口愈合敷料和药物运输载体等医用产品的制备[60-62]。例如Cho等人利用掺杂聚谷氨酸的胶原蛋白包裹吲哚菁绿和阿霉素制备多功能的可注射水凝胶,通过近红外光照射温敏物质升温,进而改变水凝胶的网络结构,控制阿霉素的释放,联合化疗和光热治疗对BALB/c小鼠肿瘤细胞进行治疗(如图1.6)[63]。但是由于活体内存在大量的胶原蛋白酶,胶原蛋白极易被快速降解掉[64]。另外,胶原蛋白水凝胶的机械强度通常很低,这些特点影响其在生物医学领域的进一步应用[65]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]Indocyanine Green-Conjugated Magnetic Prussian Blue Nanoparticles for Synchronous Photothermal/Photodynamic Tumor Therapy[J]. Peng Xue,Ruihao Yang,Lihong Sun,Qian Li,Lei Zhang,Zhigang Xu,Yuejun Kang. Nano-Micro Letters. 2018(04)
[2]氧化石墨烯介导的光热免疫疗法治疗转移性小鼠乳腺肿瘤[J]. 李勇,周非凡,陈伟. 生物化学与生物物理进展. 2017(12)
本文编号：3014506
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