瘦素基因敲除对再生障碍性贫血小鼠模型造血的影响及机制研究
发布时间：2021-02-06 21:11
再生障碍性贫血（aplastic anemia,AA）患者存在骨髓过度脂肪化、间充质干细胞（mesenchymal stem cell,MSC）成脂能力增强以及骨髓微环境中瘦素（leptin,LEP）积聚的特点。LEP是由肥胖基因编码、脂肪细胞合成并分泌的细胞因子样激素,通过与瘦素受体（leptin receptor,LEP-R）相结合而发挥多种生物学作用,如调节机体的食物摄入、能量消耗和脂肪存贮等。在骨髓微环境中脂肪细胞也能分泌LEP,并可作用于MSC,使其向成骨分化,同时抑制其向脂肪细胞分化。然而此作用在AA造血微环境中并未见发挥。由此推断在AA骨髓微环境中MSC存在对LEP失利用的现象,可能由于MSC表面瘦素受体（leptin receptor,LEP-R）被破坏,LEP不能被正常利用,导致MSC成脂分化能力增强、成骨分化能力减弱,从而产生骨髓过度脂肪化的结果。另外,LEP还具有活化淋巴细胞的免疫调节功能。AA患者骨髓微环境中不断积聚的LEP可活化T淋巴细胞,诱导其向Th1方向分化,此通路与免疫介导的AA发病机理一致。LEP对T淋巴细胞的活化,将AA的免疫异常扩大,继而加重MSC...
【文章来源】：青岛大学山东省
【文章页数】：83 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
LEP代谢紊乱介导的成脂及免疫紊乱恶性循环示意图
青岛大学博士学位论文8结果1．LEP缺陷小鼠AA模型和正常小鼠AA模型造模后一般状态变化情况比较造模后每天观察小鼠的外部形态、活动度、毛发、精神状况及体质量变化等。正常小鼠造模后逐渐出现进食量少、活动减少；皱毛、脱毛、弓背以及体质量下降等表现。与正常对照组小鼠相比较，正常小鼠造模后的前3天体质量迅速下降，约下降1.5g。第9-12天体重维持稳定，12天以后再次出现小幅下降，约下降1g。而LEP缺陷小鼠造模后也出现上述表现，但其程度均较轻。其中与LEP缺陷小鼠对照组相比较，造模后的前10天LEP缺陷小鼠模型组体质量进行性下降，约下降2g。第11-18天小鼠体质量变化不大，见图1.1。图1.1LEP缺陷小鼠模型组与正常小鼠模型组外观A：LEP缺陷模型组小鼠外观B：正常小鼠模型组外观2．LEP缺陷小鼠AA模型和正常小鼠AA模型造模后血象变化情况比较LEP缺陷小鼠模型组和正常小鼠模型组在造模后外周血WBC、RBC、PLT计数迅速下降，其中以前3d下降最为明显，模型各组与其对照组比较均有统计学意义（P＜0.05）（表1.1-1.3）。但LEP缺陷小鼠模型组的WBC、RBC和PLT的下降幅度较正常小鼠模型组明显减小，WBC、RBC和PLT的最低值也均高于正常小鼠模型组，经统计学分析，两组间比较具有统计学差异（P＜0.05），见图1.2-1.4。表1.1LEP缺陷小鼠模型组与正常小鼠模型组WBC计数比较（×109/L,X±S）分组例数LEP缺陷小鼠正常小鼠P值对照组85.4±0.273.8±0.16+0d85.26±0.14a2.86±0.29a0.01+3d82.76±0.35a0.26±0.07a0.01+6d81.28±0.17a0.20±0.05a0.01+9d80.60±0.12a≤0.10a0.01+12d80.31±0.11a≤0.10a0.01+15d80.16±0.05a≤0.10a0.01BA
第一部分瘦素基因敲除对再生障碍性贫血小鼠模型造血的影响9+18d80.13±0.04a≤0.10a0.06注：a为模型组与各自对照组比较P＜0.01。图1.2LEP缺陷小鼠模型组与正常小鼠模型组及其对照组WBC变化趋势表1.2LEP缺陷小鼠模型组与正常小鼠模型组RBC计数比较（×1012/L,X±S）分组例数LEP缺陷小鼠正常小鼠P值对照组815.77±0.0713.60±0.06+0d816.12±0.3612.00±0.47a＜0.01+3d813.62±0.23a10.08±0.54a＜0.01+6d813.90±0.02a9.50±0.63a＜0.01+9d812.16±0.10a9.04±0.51a＜0.01+12d812.35±0.15a8.91±0.06a＜0.01+15d810.72±0.23a8.85±0.07a＜0.01+18d810.33±0.12a7.88±0.25a＜0.01注：a为模型组与各自对照组比较P＜0.01。
【参考文献】：
期刊论文
[1]65例北方汉族患者HLA基因多态性与再生障碍性贫血的相关性研究[J]. 王博婧,吴亚妹,李晓红,徐丽昕,王静,闫蓓,汪海涛,李松威,高亚会,张甜甜,王丽,张雅茜,吴晓雄. 中国实验血液学杂志. 2018(06)
[2]免疫T细胞亚群、TNF-α、IFN-γ和s Fas与再生障碍性贫血患者病情严重程度及预后相关性分析[J]. 苏艾云,杨秀珍,张梅花,狄正霞,李庆. 中国实验血液学杂志. 2018(05)
[3]再生障碍性贫血患者骨髓瘦素、脂联素的表达及其临床意义[J]. 向琪,杨方方,王康玮,王顺清,曹小飞. 临床医学工程. 2018(05)
[4]Mesenchymal stem cells for cartilage regeneration in osteoarthritis[J]. Baldur Kristjánsson,Sittisak Honsawek. World Journal of Orthopedics. 2017(09)
[5]AA病人血浆和骨髓瘦素及其受体表达与意义[J]. 刘国文,刘玉华,刘晓丹,吴颖,许宏,赵春亭. 青岛大学医学院学报. 2014(06)
[6]IL-2/GM-CSF体外处理的自体外周血单个核细胞治疗再生障碍性贫血49例长期随访[J]. 陈玲珍,陈嘉榆,余卫,巫进明,詹昱,冯可欣,杨德懋. 中国实验血液学杂志. 2011(03)
[7]环孢菌素A对慢性再生障碍性贫血患者T-bet、GATA-3、相关信号分子、细胞因子及Th1/Th2的影响[J]. 李峻,周永明,胡明辉,孙伟玲,薛志忠. 中国实验血液学杂志. 2010(05)
[8]再生障碍性贫血瘦素水平的测定[J]. 黎永谦,刘元生,庄春兰,苏永忠,麦芒. 临床血液学杂志. 2004(03)
本文编号：3021097
【文章来源】：青岛大学山东省
【文章页数】：83 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
LEP代谢紊乱介导的成脂及免疫紊乱恶性循环示意图
青岛大学博士学位论文8结果1．LEP缺陷小鼠AA模型和正常小鼠AA模型造模后一般状态变化情况比较造模后每天观察小鼠的外部形态、活动度、毛发、精神状况及体质量变化等。正常小鼠造模后逐渐出现进食量少、活动减少；皱毛、脱毛、弓背以及体质量下降等表现。与正常对照组小鼠相比较，正常小鼠造模后的前3天体质量迅速下降，约下降1.5g。第9-12天体重维持稳定，12天以后再次出现小幅下降，约下降1g。而LEP缺陷小鼠造模后也出现上述表现，但其程度均较轻。其中与LEP缺陷小鼠对照组相比较，造模后的前10天LEP缺陷小鼠模型组体质量进行性下降，约下降2g。第11-18天小鼠体质量变化不大，见图1.1。图1.1LEP缺陷小鼠模型组与正常小鼠模型组外观A：LEP缺陷模型组小鼠外观B：正常小鼠模型组外观2．LEP缺陷小鼠AA模型和正常小鼠AA模型造模后血象变化情况比较LEP缺陷小鼠模型组和正常小鼠模型组在造模后外周血WBC、RBC、PLT计数迅速下降，其中以前3d下降最为明显，模型各组与其对照组比较均有统计学意义（P＜0.05）（表1.1-1.3）。但LEP缺陷小鼠模型组的WBC、RBC和PLT的下降幅度较正常小鼠模型组明显减小，WBC、RBC和PLT的最低值也均高于正常小鼠模型组，经统计学分析，两组间比较具有统计学差异（P＜0.05），见图1.2-1.4。表1.1LEP缺陷小鼠模型组与正常小鼠模型组WBC计数比较（×109/L,X±S）分组例数LEP缺陷小鼠正常小鼠P值对照组85.4±0.273.8±0.16+0d85.26±0.14a2.86±0.29a0.01+3d82.76±0.35a0.26±0.07a0.01+6d81.28±0.17a0.20±0.05a0.01+9d80.60±0.12a≤0.10a0.01+12d80.31±0.11a≤0.10a0.01+15d80.16±0.05a≤0.10a0.01BA
第一部分瘦素基因敲除对再生障碍性贫血小鼠模型造血的影响9+18d80.13±0.04a≤0.10a0.06注：a为模型组与各自对照组比较P＜0.01。图1.2LEP缺陷小鼠模型组与正常小鼠模型组及其对照组WBC变化趋势表1.2LEP缺陷小鼠模型组与正常小鼠模型组RBC计数比较（×1012/L,X±S）分组例数LEP缺陷小鼠正常小鼠P值对照组815.77±0.0713.60±0.06+0d816.12±0.3612.00±0.47a＜0.01+3d813.62±0.23a10.08±0.54a＜0.01+6d813.90±0.02a9.50±0.63a＜0.01+9d812.16±0.10a9.04±0.51a＜0.01+12d812.35±0.15a8.91±0.06a＜0.01+15d810.72±0.23a8.85±0.07a＜0.01+18d810.33±0.12a7.88±0.25a＜0.01注：a为模型组与各自对照组比较P＜0.01。
【参考文献】：
期刊论文
[1]65例北方汉族患者HLA基因多态性与再生障碍性贫血的相关性研究[J]. 王博婧,吴亚妹,李晓红,徐丽昕,王静,闫蓓,汪海涛,李松威,高亚会,张甜甜,王丽,张雅茜,吴晓雄. 中国实验血液学杂志. 2018(06)
[2]免疫T细胞亚群、TNF-α、IFN-γ和s Fas与再生障碍性贫血患者病情严重程度及预后相关性分析[J]. 苏艾云,杨秀珍,张梅花,狄正霞,李庆. 中国实验血液学杂志. 2018(05)
[3]再生障碍性贫血患者骨髓瘦素、脂联素的表达及其临床意义[J]. 向琪,杨方方,王康玮,王顺清,曹小飞. 临床医学工程. 2018(05)
[4]Mesenchymal stem cells for cartilage regeneration in osteoarthritis[J]. Baldur Kristjánsson,Sittisak Honsawek. World Journal of Orthopedics. 2017(09)
[5]AA病人血浆和骨髓瘦素及其受体表达与意义[J]. 刘国文,刘玉华,刘晓丹,吴颖,许宏,赵春亭. 青岛大学医学院学报. 2014(06)
[6]IL-2/GM-CSF体外处理的自体外周血单个核细胞治疗再生障碍性贫血49例长期随访[J]. 陈玲珍,陈嘉榆,余卫,巫进明,詹昱,冯可欣,杨德懋. 中国实验血液学杂志. 2011(03)
[7]环孢菌素A对慢性再生障碍性贫血患者T-bet、GATA-3、相关信号分子、细胞因子及Th1/Th2的影响[J]. 李峻,周永明,胡明辉,孙伟玲,薛志忠. 中国实验血液学杂志. 2010(05)
[8]再生障碍性贫血瘦素水平的测定[J]. 黎永谦,刘元生,庄春兰,苏永忠,麦芒. 临床血液学杂志. 2004(03)
本文编号：3021097
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