联合氧化磷酸化缺乏症相关的线粒体TARS2基因突变的分子致病机制研究
发布时间：2021-06-17 18:30
氨基酰-t RNA合成酶（aminoacyl-t RNA synthetase,aa RS）催化特定氨基酸结合到对应t RNA上,在细胞质和线粒体的蛋白质翻译过程中都发挥着至关重要的作用。线粒体是细胞的“动力车间”,通过氧化磷酸化生成ATP,持续为生命体提供能量。目前研究已发现越来越多的线粒体aa RS突变所导致的疾病具有早发性和常染色体隐性遗传的特征,通常会在神经系统中存在临床表型。然而,线粒体苏氨酰-t RNA合成酶基因（mitochondrial threonyl-t RNA synthetase,TARS2）突变的分子致病机制尚不清楚。在本课题中,我们首次在中国人群中报道了四个新的TASR2基因的突变位点,患者患有联合氧化磷酸化缺乏症21型,临床表现为发育落后、精神发育迟滞、乳酸升高等。其中三个为错义突变,分别对应TARS2蛋白F323C、G447E、R327Q突变。c.775-11（IVS7）T>A位于第7号内含子,影响m RNA的可变剪接,导致功能型TARS2表达水平显著下降,而不具有氨酰化能力的异构体b表达上升。TARS2复合杂合突变导致的氨基酰化活力降低引起线粒体...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：79 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
人线粒体DNA的示意图[2]
浙江大学硕士学位论文第一章绪论2种tRNA。而L链含有较多胞嘧啶核苷酸，只编码一个呼吸酶复合体I的亚基ND6和8种tRNA[3]。线粒体转录因子TFAM、TFB2M和RNA聚合酶组成线粒体转录起始装置。转录依赖于mtDNA非编码区（D-Loop环区）上的H链启动子（Heavystrandpromoter，HSP）和L链启动子（Lightstrandpromoter，LSP），产生多顺反子转录本，RNaseP和RNaseZ核酸内切酶分别识别并剪切tRNA的5’端和3’端得到成熟的tRNA，rRNA和mRNA[4]。tRNA经过转录后修饰才能折叠成具有功能的三级结构，这在很大程度上影响着线粒体蛋白质合成的效率。除了mtDNA编码的13种多肽之外，线粒体内核糖体蛋白、氨基酰-tRNA合成酶、装配因子、呼吸酶亚基、tRNA修饰酶等均由核基因编码，由细胞质核糖体合成，再转运进线粒体发挥作用。可见，线粒体的功能受核基因组与mtDNA两套遗传系统的共同作用，存在精准的内在调控机制[5]（图1.2）。图1.2核基因与mtDNA共同调控线粒体功能[5]人类体细胞大约有103-104个线粒体，每个线粒体携带多拷贝mtDNA。我们将生物体同一细胞或组织是否同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA作为判断线
浙江大学硕士学位论文第一章绪论4图1.3人体各个器官发病的线粒体疾病表型[6]1.1.3联合氧化磷酸化缺乏症联合氧化磷酸化缺乏症（combinedoxidativephosphorylationdeficiency，COXPD）是一类由线粒体氧化磷酸化缺陷所引起的常染色体隐性疾病，会造成机体多系统功能障碍，多在新生儿期或婴儿期发病，临床表现为严重的脑肌并心肌并乳酸酸中毒和肝功能障碍等。目前已报道超过40型的COXPD，编号主要以发现的基因先后排序，包含线粒体核糖体蛋白MRPS2、MRPL3、MRPS7、MRPL44；tRNA修饰酶GTPBP3、TRIT1、TRMT5、MTO1；线粒体延伸因子TSFM、TUFM、GFM1、GFM2；线粒体氨基酰-tRNA合成酶TARS2、EARS2、VARS2、MARS2等。联合氧化磷酸化缺乏症21型（COXPD21）是由染色体1q21上的线粒体苏氨酰-tRNA合成酶基因（TARS2）突变所引起的疾玻Diodato等发现两例携带TARS2c.845C>T（p.P282L）和c.695+3A>C（IVS6+3）复合杂合突变的患者，临床表现为背部张力过低、严重精神运动延迟等，且病人细胞的线粒体呼吸链复合体I、III、IV、V的酶活性下降[9]。然而，TARS2突变导致COXPD21的分子致病机制尚不清楚。
本文编号：3235702
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
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【学位级别】：硕士
【部分图文】：
人线粒体DNA的示意图[2]
浙江大学硕士学位论文第一章绪论2种tRNA。而L链含有较多胞嘧啶核苷酸，只编码一个呼吸酶复合体I的亚基ND6和8种tRNA[3]。线粒体转录因子TFAM、TFB2M和RNA聚合酶组成线粒体转录起始装置。转录依赖于mtDNA非编码区（D-Loop环区）上的H链启动子（Heavystrandpromoter，HSP）和L链启动子（Lightstrandpromoter，LSP），产生多顺反子转录本，RNaseP和RNaseZ核酸内切酶分别识别并剪切tRNA的5’端和3’端得到成熟的tRNA，rRNA和mRNA[4]。tRNA经过转录后修饰才能折叠成具有功能的三级结构，这在很大程度上影响着线粒体蛋白质合成的效率。除了mtDNA编码的13种多肽之外，线粒体内核糖体蛋白、氨基酰-tRNA合成酶、装配因子、呼吸酶亚基、tRNA修饰酶等均由核基因编码，由细胞质核糖体合成，再转运进线粒体发挥作用。可见，线粒体的功能受核基因组与mtDNA两套遗传系统的共同作用，存在精准的内在调控机制[5]（图1.2）。图1.2核基因与mtDNA共同调控线粒体功能[5]人类体细胞大约有103-104个线粒体，每个线粒体携带多拷贝mtDNA。我们将生物体同一细胞或组织是否同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA作为判断线
浙江大学硕士学位论文第一章绪论4图1.3人体各个器官发病的线粒体疾病表型[6]1.1.3联合氧化磷酸化缺乏症联合氧化磷酸化缺乏症（combinedoxidativephosphorylationdeficiency，COXPD）是一类由线粒体氧化磷酸化缺陷所引起的常染色体隐性疾病，会造成机体多系统功能障碍，多在新生儿期或婴儿期发病，临床表现为严重的脑肌并心肌并乳酸酸中毒和肝功能障碍等。目前已报道超过40型的COXPD，编号主要以发现的基因先后排序，包含线粒体核糖体蛋白MRPS2、MRPL3、MRPS7、MRPL44；tRNA修饰酶GTPBP3、TRIT1、TRMT5、MTO1；线粒体延伸因子TSFM、TUFM、GFM1、GFM2；线粒体氨基酰-tRNA合成酶TARS2、EARS2、VARS2、MARS2等。联合氧化磷酸化缺乏症21型（COXPD21）是由染色体1q21上的线粒体苏氨酰-tRNA合成酶基因（TARS2）突变所引起的疾玻Diodato等发现两例携带TARS2c.845C>T（p.P282L）和c.695+3A>C（IVS6+3）复合杂合突变的患者，临床表现为背部张力过低、严重精神运动延迟等，且病人细胞的线粒体呼吸链复合体I、III、IV、V的酶活性下降[9]。然而，TARS2突变导致COXPD21的分子致病机制尚不清楚。
本文编号：3235702
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