厄贝沙坦中亚硝胺类基因毒性杂质及其前体物亚硝酸盐的检测方法学研究
发布时间：2021-08-31 23:59
基因毒性杂质指某些能够对遗传物质（DNA、染色体）造成损害的外源性物质,又称遗传毒性杂质。基因毒性杂质的研究目的是进行基因毒性危险识别,研究目标杂质是否会对遗传物质造成伤害,进而减小暴露风险。2018年7月,浙江华海药业引发的“缬沙坦事件”轰动整个制药行业,暴露出国内相关医药研发生产企业对于基因毒性杂质的评估策略仍存在较大缺陷。祸不单行,继而国际上更多种类的基因毒性杂质在更多的药品中被检测出,各国监管部门提出,相关企业和研发单位有责任开发、使用合适的方法来检测基因毒性杂质。亚硝胺类基因毒性杂质作为此次事件的最主要研究对象,被定义为具有较高致癌性的物质,因此应对药品中此类杂质进行严格的控制,但亚硝胺类化合物很少存在于自然界,其前体物亚硝酸盐和胺类却很常见,在一定条件下,两者反应生成亚硝胺类化合物,因此也应对亚硝酸盐进行研究与控制。本文使用现代色谱和质谱联用分析技术HPLC-MS/MS（高效液相色谱串联质谱）和IC（离子色谱）法,对厄贝沙坦中NDMA、NMBA、NDEA、NEIPA、NDIPA、NDBA等6种亚硝胺类基因毒性杂质及其前体物-亚硝酸盐进行分析,分别开发了检测方法,保证药品的安...
【文章来源】：青岛大学山东省
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
不同有机溶剂对厄贝沙坦溶解效果图
青岛大学硕士学位论文16解效果，分别称重0.05、0.1、0.15、0.2g的厄贝沙坦，溶解体积25mL，结果表明0.05g和0.1g的称样量，超声可以很快溶解完全，0.15g和0.2g的称样量，超声也较难溶解完全，具体图片见图2.2，综合考虑，采用0.1g的称样量。图2.1不同有机溶剂对厄贝沙坦溶解效果图Fig2.1Dissolutioneffectofirbesartanwithdifferentorganicsolvents图2.2二氯甲烷对不同称样量厄贝沙坦的溶解效果图Fig2.2Dissolutioneffectofdichloromethaneonirbesartanwithdifferentmass试验采用振荡萃取的方式对厄贝沙坦原料药中的NO2-进行提取，固定称样量0.1
青岛大学硕士学位论文20图2.3空白溶液（a）、亚硝酸根对照品溶液（b）和加标供试品溶液（c）离子色谱图Fig2.3Ionchromatogramsofblanksolution(a),nitritereferencesolution(b)andspikedtestsolution(c)2.5方法学验证2.5.1方法专属性试验精密量取25mL二氯甲烷和5mL水混合，振荡萃取，取上层澄清液体作为空白溶液；精密量取亚硝酸根标准品适量，加水逐级稀释，得到浓度为0.1μg/mL的对照品溶液；精密称取厄贝沙坦（批号：HH0001）约0.1g，置25mL量瓶中，用二氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取亚硝酸根标准品适量，用水逐级稀释至浓度为0.5μg/mL的对照品中间液，量取此对照品中间液0.5mL至5mL量瓶，用水稀释至刻度。两者混合振荡萃取，静置分层，取上层澄清液体为加标供试品溶液，进样分析。结果表明空白溶液和加标供试品溶液不存在亚硝酸根的干扰峰，加标供试品中主峰与前后峰分离度分别为5.65和4.07，均不小于1.5，见图2.3。2.5.2线性关系精密量取亚硝酸根标准品适量，加水逐级稀释，得到浓度分别为0.05、0.08、0.1、0.15、0.2μg/mL即50%、80%、100%、150%、200%限度浓度水平的对照品溶
【参考文献】：
期刊论文
[1]离子色谱检测方法的应用进展[J]. 陶云亭. 云南化工. 2020(02)
[2]药物中基因毒性杂质检测策略的研究[J]. 汪生,杭太俊. 中国新药杂志. 2019(23)
[3]N-亚硝胺类基因毒性杂质毒性与检测方法研究进展[J]. 葛雨琦,叶晓霞,乐健,杨永健,王彦. 药物分析杂志. 2020(01)
[4]离子色谱法测定氟达拉滨中三氟甲磺酸酯类遗传毒性杂质[J]. 李丹,王淑君,姚慧敏,姜玮伦,于海伟,徐莹. 中国现代应用药学. 2019(20)
[5]GC-MS法测定缬沙坦中的N-亚硝基二甲胺[J]. 吴兆伟,杜凯,王琳,郑洁,胡琴,张喆,吴斌. 中国新药杂志. 2019(20)
[6]离子色谱技术在水环境监测中的应用及对策[J]. 张毅华. 环境与发展. 2019(08)
[7]离子色谱-抑制型电导检测牛肝菌中胆碱、腐胺和尸胺[J]. 林立,李仁勇,王琳琳,邱云. 色谱. 2018(11)
[8]基因毒性杂质分析方法和前处理技术的研究进展[J]. 谢含仪,林云良,张瑞凌,王珊珊,陈相峰. 药物分析杂志. 2018(10)
[9]药物研发中基因毒性杂质的控制策略与方法探索进展[J]. 张霁,张英俊,聂飚. 中国医药工业杂志. 2018(09)
[10]腌制食品中N-亚硝胺类化合物分析方法的研究进展[J]. 王燕飞,黄丹,陈盛,陈莉,王国军,金杨平,陈可先. 理化检验(化学分册). 2018(09)
博士论文
[1]血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药的药动学－药效学结合模型研究[D]. 黄晓晖.安徽医科大学 2005
硕士论文
[1]LC-MS/MS和GC-MS法分析两种药物中痕量基因毒性杂质研究[D]. 张云峰.浙江工业大学 2017
[2]饮用水中亚硝胺类消毒副产物的形成过程及影响因素[D]. 楼林洁.浙江大学 2012
[3]厄贝沙坦对CTGF在糖尿病肾病大鼠肾脏中表达影响的研究[D]. 吕海琳.青岛大学 2009
本文编号：3375867
【文章来源】：青岛大学山东省
【文章页数】：63 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
不同有机溶剂对厄贝沙坦溶解效果图
青岛大学硕士学位论文16解效果，分别称重0.05、0.1、0.15、0.2g的厄贝沙坦，溶解体积25mL，结果表明0.05g和0.1g的称样量，超声可以很快溶解完全，0.15g和0.2g的称样量，超声也较难溶解完全，具体图片见图2.2，综合考虑，采用0.1g的称样量。图2.1不同有机溶剂对厄贝沙坦溶解效果图Fig2.1Dissolutioneffectofirbesartanwithdifferentorganicsolvents图2.2二氯甲烷对不同称样量厄贝沙坦的溶解效果图Fig2.2Dissolutioneffectofdichloromethaneonirbesartanwithdifferentmass试验采用振荡萃取的方式对厄贝沙坦原料药中的NO2-进行提取，固定称样量0.1
青岛大学硕士学位论文20图2.3空白溶液（a）、亚硝酸根对照品溶液（b）和加标供试品溶液（c）离子色谱图Fig2.3Ionchromatogramsofblanksolution(a),nitritereferencesolution(b)andspikedtestsolution(c)2.5方法学验证2.5.1方法专属性试验精密量取25mL二氯甲烷和5mL水混合，振荡萃取，取上层澄清液体作为空白溶液；精密量取亚硝酸根标准品适量，加水逐级稀释，得到浓度为0.1μg/mL的对照品溶液；精密称取厄贝沙坦（批号：HH0001）约0.1g，置25mL量瓶中，用二氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取亚硝酸根标准品适量，用水逐级稀释至浓度为0.5μg/mL的对照品中间液，量取此对照品中间液0.5mL至5mL量瓶，用水稀释至刻度。两者混合振荡萃取，静置分层，取上层澄清液体为加标供试品溶液，进样分析。结果表明空白溶液和加标供试品溶液不存在亚硝酸根的干扰峰，加标供试品中主峰与前后峰分离度分别为5.65和4.07，均不小于1.5，见图2.3。2.5.2线性关系精密量取亚硝酸根标准品适量，加水逐级稀释，得到浓度分别为0.05、0.08、0.1、0.15、0.2μg/mL即50%、80%、100%、150%、200%限度浓度水平的对照品溶
【参考文献】：
期刊论文
[1]离子色谱检测方法的应用进展[J]. 陶云亭. 云南化工. 2020(02)
[2]药物中基因毒性杂质检测策略的研究[J]. 汪生,杭太俊. 中国新药杂志. 2019(23)
[3]N-亚硝胺类基因毒性杂质毒性与检测方法研究进展[J]. 葛雨琦,叶晓霞,乐健,杨永健,王彦. 药物分析杂志. 2020(01)
[4]离子色谱法测定氟达拉滨中三氟甲磺酸酯类遗传毒性杂质[J]. 李丹,王淑君,姚慧敏,姜玮伦,于海伟,徐莹. 中国现代应用药学. 2019(20)
[5]GC-MS法测定缬沙坦中的N-亚硝基二甲胺[J]. 吴兆伟,杜凯,王琳,郑洁,胡琴,张喆,吴斌. 中国新药杂志. 2019(20)
[6]离子色谱技术在水环境监测中的应用及对策[J]. 张毅华. 环境与发展. 2019(08)
[7]离子色谱-抑制型电导检测牛肝菌中胆碱、腐胺和尸胺[J]. 林立,李仁勇,王琳琳,邱云. 色谱. 2018(11)
[8]基因毒性杂质分析方法和前处理技术的研究进展[J]. 谢含仪,林云良,张瑞凌,王珊珊,陈相峰. 药物分析杂志. 2018(10)
[9]药物研发中基因毒性杂质的控制策略与方法探索进展[J]. 张霁,张英俊,聂飚. 中国医药工业杂志. 2018(09)
[10]腌制食品中N-亚硝胺类化合物分析方法的研究进展[J]. 王燕飞,黄丹,陈盛,陈莉,王国军,金杨平,陈可先. 理化检验(化学分册). 2018(09)
博士论文
[1]血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药的药动学－药效学结合模型研究[D]. 黄晓晖.安徽医科大学 2005
硕士论文
[1]LC-MS/MS和GC-MS法分析两种药物中痕量基因毒性杂质研究[D]. 张云峰.浙江工业大学 2017
[2]饮用水中亚硝胺类消毒副产物的形成过程及影响因素[D]. 楼林洁.浙江大学 2012
[3]厄贝沙坦对CTGF在糖尿病肾病大鼠肾脏中表达影响的研究[D]. 吕海琳.青岛大学 2009
本文编号：3375867
本文链接：https://www.wllwen.com/kejilunwen/jiyingongcheng/3375867.html
最近更新
教材专著
