骨质疏松症与相关基因和代谢物的因果关系研究
发布时间：2021-09-01 20:22
骨质疏松症（osteoporosis,OP）是一种因骨密度下降,骨组织微结构损坏,而导致骨折风险增加的复杂性疾病。骨密度（bone Mineral density,BMD）已广泛地应用于骨质疏松症的临床诊断和骨质疏松性骨折的预测。关联分析可以鉴定到与性状相关的遗传变异、基因或者代谢物。然而关联分析仅仅提示遗传变异位点、基因或代谢物等与性状的相关性,疾病具体的发病机理还是需要基因或代谢物功能研究阐明。推断相关性状之间的因果关系是一种常见的生物学问题,然而这种问题并不能通过简单的回归分析和关联分析解决。因果推断,能够鉴定性状之间的因果关系。因此我们采用因果推断的方法鉴定与骨密度具有因果关系的基因或者代谢物。我们采用基因汇总数据的孟德尔随机化（Summary data-based Mendelian randomization,SMR）鉴定与骨密度具有因果关系的基因。该方法使用与基因表达相关性最显著的SNP作为工具变量,研究基因表达与BMD之间的因果关系。使用加权基因共表达网络研究新鉴定到的基因与已知基因之间的功能连接,并进一步在体外成骨细胞中验证该基因的功能。由于多个关于瘦素蛋白和骨密度相...
【文章来源】：湖南师范大学湖南省 211工程院校
【文章页数】：123 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
原发性骨质疏松症的发病机制[7]
16图1-2一个阶段的孟德尔随机化独立样本孟德尔随机化（one-sampleMR）,该方法利用单一的研究样本，通过最小二乘法回归模型，定量估计暴露因素X与结局变量Y之间因果效应的大校首先，建立G与X之间的回归模型，获得暴露因素的预测值P，可以使用单个SNP，多个SNPs，或者遗传风险评分（PolygenicRiskScores,PRS）纳入回归模型。接着，构建P与Y的回归模型，即暴露因素预测值P和结局变量Y之间的回归模型。通过最小二乘法获得暴露因素X与Y之间的因果效应值。由于该方法局限于单个样本，把握度比较小，工具变量的选择也比较局限，容易受到潜在混杂因素的影响。双样本孟德尔随机化（two-sampleMR）,研究策略是确定G与X和G与Y之间关联的人群是来自两个独立样本[82]。要求两个样本具有相似的年龄、性别、种族分布和人数等[83]。通过在第一个人群中计算G与X回归模型的回归系数βX，在第二个人群中计算G与Y回归模型的回归系数βY，暴露因素X与结局变量Y回归模型的系数βXY=βY/βX,并估计其标准误SXY。由于不需要再同一个大型人群中同时具有暴露因素和结局变量的数据，基于两个人群的孟德尔随机化利用工具变量对来自不同研究的暴露因素的影响和工具变量对结局变量的影响，因而相比于利用单个人群的孟德尔随机化研究具有更高的功效[84]。目前MR研究多使用多个SNPs位点作为工具变量，使用加权线性回归模型，或选择固定模型效应（fixedeffectmodel）对多个位点的效应进行meta汇总。除此之外，很多研究将传统的孟德尔随机化方法不断地拓展，使之适合于各种不同的情况。其中包括，由于使用的多个SNPs，某些SNPs可能与暴露因素的关联没有很强（p>5×10-8）,可能会导致暴露因素与结局变量之间因果效应的估计并不准确。即使50%的SNPs都是非有效的工具变?
悖ū热鏴QTL）当作工具变量，用来检验暴露因素（比如基因的表达）是否对结局变量（比如复杂性状或疾病）有决定性作用的方法。在这里，复杂性状或疾病是结局变量，基因表达是暴露因素，最显著的顺式eQTL位点作为工具变量。一般化的基于汇总数据的孟德尔随机化方法（GeneralizedSummary-data-basedMendelianRandomization，GSMR）允许使用存在相关性的遗传变异位点作为工具变量[89]。MR-PRESSO检验方法可以通过去除不符合假设的工具变量导致的多效性，分解估计的因果效应值[90]。双向孟德尔随机化（Bi-directionalMR）,如图1-3，如果遗传变异G1与性状X1相关，遗传变异G2与性状X2相关，首先使用遗传变异G1作为工具变量，研究性状X1是否可以导致性状X2,接着使用遗传变异G2作为工具变量，研究性状X2是否可以导致性状X1。从而判断性状X1与性状X2之间的因果关系。该方法有助于排除反向因果关系的存在。图1-3双向孟德尔随机化
【参考文献】：
期刊论文
[1]原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J]. 夏维波,章振林,林华,金小岚,余卫,付勤. 中国骨质疏松杂志. 2019(03)
[2]The Hedgehog signalling pathway in bone formation[J]. Jing Yang,Philipp Andre,Ling Ye,Ying-Zi Yang. International Journal of Oral Science. 2015(02)
[3]全基因组关联研究现状[J]. 韩建文,张学军. 遗传. 2011(01)
本文编号：3377629
【文章来源】：湖南师范大学湖南省 211工程院校
【文章页数】：123 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
原发性骨质疏松症的发病机制[7]
16图1-2一个阶段的孟德尔随机化独立样本孟德尔随机化（one-sampleMR）,该方法利用单一的研究样本，通过最小二乘法回归模型，定量估计暴露因素X与结局变量Y之间因果效应的大校首先，建立G与X之间的回归模型，获得暴露因素的预测值P，可以使用单个SNP，多个SNPs，或者遗传风险评分（PolygenicRiskScores,PRS）纳入回归模型。接着，构建P与Y的回归模型，即暴露因素预测值P和结局变量Y之间的回归模型。通过最小二乘法获得暴露因素X与Y之间的因果效应值。由于该方法局限于单个样本，把握度比较小，工具变量的选择也比较局限，容易受到潜在混杂因素的影响。双样本孟德尔随机化（two-sampleMR）,研究策略是确定G与X和G与Y之间关联的人群是来自两个独立样本[82]。要求两个样本具有相似的年龄、性别、种族分布和人数等[83]。通过在第一个人群中计算G与X回归模型的回归系数βX，在第二个人群中计算G与Y回归模型的回归系数βY，暴露因素X与结局变量Y回归模型的系数βXY=βY/βX,并估计其标准误SXY。由于不需要再同一个大型人群中同时具有暴露因素和结局变量的数据，基于两个人群的孟德尔随机化利用工具变量对来自不同研究的暴露因素的影响和工具变量对结局变量的影响，因而相比于利用单个人群的孟德尔随机化研究具有更高的功效[84]。目前MR研究多使用多个SNPs位点作为工具变量，使用加权线性回归模型，或选择固定模型效应（fixedeffectmodel）对多个位点的效应进行meta汇总。除此之外，很多研究将传统的孟德尔随机化方法不断地拓展，使之适合于各种不同的情况。其中包括，由于使用的多个SNPs，某些SNPs可能与暴露因素的关联没有很强（p>5×10-8）,可能会导致暴露因素与结局变量之间因果效应的估计并不准确。即使50%的SNPs都是非有效的工具变?
悖ū热鏴QTL）当作工具变量，用来检验暴露因素（比如基因的表达）是否对结局变量（比如复杂性状或疾病）有决定性作用的方法。在这里，复杂性状或疾病是结局变量，基因表达是暴露因素，最显著的顺式eQTL位点作为工具变量。一般化的基于汇总数据的孟德尔随机化方法（GeneralizedSummary-data-basedMendelianRandomization，GSMR）允许使用存在相关性的遗传变异位点作为工具变量[89]。MR-PRESSO检验方法可以通过去除不符合假设的工具变量导致的多效性，分解估计的因果效应值[90]。双向孟德尔随机化（Bi-directionalMR）,如图1-3，如果遗传变异G1与性状X1相关，遗传变异G2与性状X2相关，首先使用遗传变异G1作为工具变量，研究性状X1是否可以导致性状X2,接着使用遗传变异G2作为工具变量，研究性状X2是否可以导致性状X1。从而判断性状X1与性状X2之间的因果关系。该方法有助于排除反向因果关系的存在。图1-3双向孟德尔随机化
【参考文献】：
期刊论文
[1]原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J]. 夏维波,章振林,林华,金小岚,余卫,付勤. 中国骨质疏松杂志. 2019(03)
[2]The Hedgehog signalling pathway in bone formation[J]. Jing Yang,Philipp Andre,Ling Ye,Ying-Zi Yang. International Journal of Oral Science. 2015(02)
[3]全基因组关联研究现状[J]. 韩建文,张学军. 遗传. 2011(01)
本文编号：3377629
本文链接：https://www.wllwen.com/kejilunwen/jiyingongcheng/3377629.html
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