DNA损伤修复基因多态与非小细胞肺癌化疗预后相关性研究

发布时间：2021-09-24 15:55

　　在恶性肿瘤中,肺癌的发病率和死亡率均居于首位。非小细胞肺癌在肺癌中占比80.2⁸5.0%。非小细胞肺癌与小细胞肺癌相比,其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚,所以非小细胞肺癌患者发现时多为晚期,常失去手术机会。近20年来,肺癌的治疗方法发生了重大变化,靶向治疗和肿瘤免疫疗法在一部分患者身上取得了较好的疗效。靶向治疗针对的驱动基因突变主要有EGFR突变、ALK基因融合和ROS1基因重排。有调查结果显示:非小细胞肺癌患者中EGFR突变的发生率在9%²7%之间,ALK基因融合的发生率低于8%,ROS1基因重排的发生率在2%以下,肿瘤免疫疗法多适用于高表达PD-L1基因的患者。铂类药物为基础的二药联合化疗仍然是治疗非小细胞肺癌的标准手段。铂类药物作为非小细胞肺癌化疗药物,其作用机理是铂类药物与DNA形成链内或者链间交联反应,阻断DNA的复制,使有丝分裂停滞。铂类药物与DNA形成的加合物,在被机体细胞识别后,启动修复机制,使肿瘤细胞延缓或者避免凋亡。DNA修复系统相关基因多态可能影响DNA损伤修复功能,进而影响铂类药物引起的DNA损伤修复过程。因此,... 

【文章来源】：昆明理工大学云南省

【文章页数】：81 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

铂类药物与DNA的作用机理

昆明理工大学硕士学位论文81.2.1核苷酸切除修复途径核苷酸切除修复主要分为四个过程：损伤DNA的识别、招募DNA损伤修复蛋白到损伤位点、切除损伤的核苷酸、填补间隙完成DNA损伤修复这四个过程[47]。着色性干皮病C融合蛋白(XPC-hHR23B)首先结合在损伤DNA的部位，然后招募核苷酸切除修复相关蛋白(XPA、RPA、TFIIH等)到损伤位点，通过识别损伤对DNA双螺旋结构的扭曲程度的差异完成对损伤DNA的修复。如图1.2所示（核苷酸切除信号通路图）：受损DNA部位首先被损伤识别蛋白XPC识别，招募XPB蛋白和XPD蛋白形成复合物结合到受损伤DNA链上后将DNA双链解开，XPA蛋白和RPA蛋白结合在另一条链上，XPF蛋白和ERCC1蛋白形成复合物发生构象改变，在5’端发挥核酸内切酶活性，切除受损伤DNA链。XPG蛋白也发生构象改变，在3’端发挥核酸内切酶活性，切除受损伤DNA链。DNA双链上形成一段长度约为30个碱基左右的缺口，然后以非损伤DNA链为模板，在碱基互补配对的方式下，合成新的DNA链。最后在辅助因子的作用下完成对损伤DNA的修复过程[47,48]。图1.2核苷酸切除修复机制

昆明理工大学硕士学位论文91.2.2碱基切除修复途径碱基切除修复主要修复烷化剂诱导的DNA损伤及铂类药物化疗引起的损伤。该途径主要包括五个步骤：损伤碱基的识别和切除、切割所形成的AP核酸内切酶位点在DNA骨架上产生切口、切口末端的处理、填充核苷酸间隙[49]。功能不同的特异性DNA糖基化酶检测DNA底物，识别到受损碱基后，DNA糖基化酶将其水解并除去，之后由DNA连接酶完成切口连接，DNA碱基切除修复完成[50]。如图1.3(碱基切除修复机制通路图)：左边和右边分别是不同类型的碱基损伤，两种功能不同的DNA糖基化酶识别各自对应的损伤碱基，之后DNA糖基化酶通过水解作用水解异常嘌呤和嘧啶之间的磷酸键，在DNA链上产生一个无碱基位点。APE1酶在无碱基位点的5’端将磷酸二脂键切开，并在其上游形成一个缺口[51,52]。最后通过“短补侗（SP）或“长补侗（LP）途径来完成DNA链的间隙填补。在SP-BER中，DNA聚合酶β用于替换缺失的核苷酸，然后XRCC1与LigIII结合形成复合物，负责完成DNA链缺口的缝补。然而当细胞周期处于S期时，即复制相关蛋白（DNA聚合酶δ和ε、PCNA、FEN1、Lig1等）较丰富时，碱基切除修复可以通过长补丁来完成DNA链的间隙填充过程[53,54]。图1.3碱基切除修复机制

【参考文献】：
期刊论文
[1]非小细胞肺癌EGFR突变非侵入性检测技术研究进展[J]. 袁世洋,邹叶青,谢军平.  中国肺癌杂志. 2018(12)



本文编号：3408034