家族性血脂异常LPL基因新突变位点分析
发布时间：2021-10-13 03:37
目的:对收集的1例血脂异常家系的致病基因进行全外显子测序,确定其突变基因位点。方法:收集在我院就诊的1例血脂异常患者及其家系成员的临床资料,采集患者及相关家系成员外周血样本并提取基因组DNA,利用目标外显子捕获技术和二代测序技术对先证者的与血脂异常有关的基因进行基因突变筛查,并使用Sanger测序法验证可疑突变位点并筛查患者家系成员和100例健康人,确定该家系患者的致病突变基因,使用Polyphen2、MutationTaster、SIFT和Provean这4种软件进行突变基因功能检测,并利用Swiss-Model软件分析突变前后的蛋白质三维结构模型。结果:在受检人样品中检测到LPL基因的纯合变异c.1322+1G>A（编码区第1322+1位核苷酸由G变为A）,在其子女样品中检测到LPL基因同位点的杂合变异。4种预测软件均预测该突变为有害突变,Swiss-Model软件结果显示该突变位点导致442位的缬氨酸突变为终止密码子,可能影响蛋白质的剪切和活化功能。结论:本研究应用全外显子测序技术在一血脂异常家系中发现LPL基因新的突变位点:LPL c.1322+1G>A。该突变可能...
【文章来源】：临床心血管病杂志. 2020,36(08)北大核心
【文章页数】：3 页
【部分图文】：
血脂异常患者家系图谱
结合全外显子组测序的结果和文献报道的已知与血脂异常相关的基因,在先证者DNA样品中检测到到一个位于LPL基因第8号外显子上的非同义突变:LPL基因的纯合变异c.1322+1G>A(编码区第1322+1位核苷酸由G变为A)。该变异位于8号内含子经典剪接位点+1位,该基因上的无功能变异是导致血脂异常I型的已知致病机理。在先证者子女(Ⅲ-1、Ⅲ-2)的DNA样品中检测到LPL基因同位点的杂合变异c.1322+1G>A(图2)。在先证者的丈夫(Ⅱ-2)及100例健康对照者中并未发现该突变位点。2.2 生物信息学分析
家族性血脂异常主要包括家族性高三酰甘油血症和家族性混合型血脂异常,其诊断主要依靠血清TG和TC水平。家族性高三酰甘油血症的主要特征是血清TG明显升高,其发生发展与LPL基因密切相关[7-8]。LPL基因位于8p21.3染色体上,编码蛋白为脂蛋白脂肪酶,该蛋白作为同型二聚体发挥甘油三酸酯水解酶与脂蛋白摄入受体的配体/桥联因子功能。该基因中的致病性突变与脂蛋白脂酶缺乏有关,从而导致家族性血脂异常[9]。本研究应用全外显子测序技术在一血脂异常家系中发现LPL基因新的突变位点:LPL基因c.1322+1G>A。此位点目前在我国人群中少见文献报道,但已有文献报道在该变异相邻碱基位点处发生变异与脂蛋白脂酶缺乏症有关:1例患I型血脂异常的日本男婴携带LPL基因的复合杂合变异,其中一个变异是8号内含子经典剪接位点+2位变异(c.1322+2T>C),该变异导致mRNA异常剪接,产生的mRNA比正常的短134 bp,造成终止密码子的移码,使编码蛋白提前终止而缺乏C末端关键结构域。LPL突变导致的高三酰甘油是冠心病的重要危险因素[10]。在该血脂异常家系中,先证者携带有LPL基因c.1322+1G>A的纯合变异,这可能是其严重血脂异常且冠脉病变较重的原因。先证者的母亲也曾被检测出严重血脂异常,且死于严重冠心病,推测其也为该突变位点的携带者。先证者的子女均被检测出该突变的杂合变异,但目前尚未表现出血脂异常。对血脂异常患者及其家系成员尽早进行基因检测可以明确疾病的遗传原因,有助于筛查家系突变基因,对患者的治疗方案、其家系成员的早期诊断有明确的价值,并且对突变携带者的早期干预和遗传咨询具有非常重要的临床意义[11]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]肥厚型心肌病家系携带ACTN2、MYBPC3和TNNI3基因突变分析[J]. 张智文,王婷,杨海涛. 临床心血管病杂志. 2020(02)
[2]家族性高胆固醇血症诊治新进展[J]. 姚纯,赵水平. 临床心血管病杂志. 2019(12)
本文编号：3433883
【文章来源】：临床心血管病杂志. 2020,36(08)北大核心
【文章页数】：3 页
【部分图文】：
血脂异常患者家系图谱
结合全外显子组测序的结果和文献报道的已知与血脂异常相关的基因,在先证者DNA样品中检测到到一个位于LPL基因第8号外显子上的非同义突变:LPL基因的纯合变异c.1322+1G>A(编码区第1322+1位核苷酸由G变为A)。该变异位于8号内含子经典剪接位点+1位,该基因上的无功能变异是导致血脂异常I型的已知致病机理。在先证者子女(Ⅲ-1、Ⅲ-2)的DNA样品中检测到LPL基因同位点的杂合变异c.1322+1G>A(图2)。在先证者的丈夫(Ⅱ-2)及100例健康对照者中并未发现该突变位点。2.2 生物信息学分析
家族性血脂异常主要包括家族性高三酰甘油血症和家族性混合型血脂异常,其诊断主要依靠血清TG和TC水平。家族性高三酰甘油血症的主要特征是血清TG明显升高,其发生发展与LPL基因密切相关[7-8]。LPL基因位于8p21.3染色体上,编码蛋白为脂蛋白脂肪酶,该蛋白作为同型二聚体发挥甘油三酸酯水解酶与脂蛋白摄入受体的配体/桥联因子功能。该基因中的致病性突变与脂蛋白脂酶缺乏有关,从而导致家族性血脂异常[9]。本研究应用全外显子测序技术在一血脂异常家系中发现LPL基因新的突变位点:LPL基因c.1322+1G>A。此位点目前在我国人群中少见文献报道,但已有文献报道在该变异相邻碱基位点处发生变异与脂蛋白脂酶缺乏症有关:1例患I型血脂异常的日本男婴携带LPL基因的复合杂合变异,其中一个变异是8号内含子经典剪接位点+2位变异(c.1322+2T>C),该变异导致mRNA异常剪接,产生的mRNA比正常的短134 bp,造成终止密码子的移码,使编码蛋白提前终止而缺乏C末端关键结构域。LPL突变导致的高三酰甘油是冠心病的重要危险因素[10]。在该血脂异常家系中,先证者携带有LPL基因c.1322+1G>A的纯合变异,这可能是其严重血脂异常且冠脉病变较重的原因。先证者的母亲也曾被检测出严重血脂异常,且死于严重冠心病,推测其也为该突变位点的携带者。先证者的子女均被检测出该突变的杂合变异,但目前尚未表现出血脂异常。对血脂异常患者及其家系成员尽早进行基因检测可以明确疾病的遗传原因,有助于筛查家系突变基因,对患者的治疗方案、其家系成员的早期诊断有明确的价值,并且对突变携带者的早期干预和遗传咨询具有非常重要的临床意义[11]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]肥厚型心肌病家系携带ACTN2、MYBPC3和TNNI3基因突变分析[J]. 张智文,王婷,杨海涛. 临床心血管病杂志. 2020(02)
[2]家族性高胆固醇血症诊治新进展[J]. 姚纯,赵水平. 临床心血管病杂志. 2019(12)
本文编号：3433883
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