基于生物小分子构建多羟基阳离子基因载体
发布时间：2021-10-15 14:41
基因治疗作为一种新型的医学手段可以用于治疗遗传性疾病,心血管疾病以及癌症等严重疾病,其主要是通过导入治疗性的基因取代突变基因或补充缺失基因,或者通过抑制相关病变蛋白的表达来实现根源上的治疗。基因治疗中最为重要的是要寻找到高效安全的基因载体。相比于安全性不高,具有免疫原性的病毒类载体,越来越多的非病毒类载体开始逐渐被人们引入治疗体系的构建。近年来我们组报道了一系列关于乙醇胺（EA）功能化的甲基丙烯酸缩水甘油酯（PGMA）衍生物（PGEA）拥有较好的基因转染效率。同时其结构中大量的羟基可以保证载体具有较好的血液循环性和较低的毒性。然而这类载体的功能比较单一,转染效率仍然没有达到预期的目标,需要进一步功能化修饰。脂质是一类优异的生物小分子,也是细胞膜的重要组成部分。由于这类生物小分子具有优良的生物特性,其被广泛的应用于各种生物应用中。通过将膜脂质引入基因载体体系可以有效的增加载体的生物相容性,细胞吞噬效率和转染效率。在第二章中,我们通过原子转移自由基活性聚合（ATRP）方法构建了 一系列膜脂质胆固醇基和磷脂酰肌醇基的PGEA,分别为CHO-PGEA和PI-PGEA。这两种载体相比于国际金标P...
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：176 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１成人不同年龄和性别心血管疾病患病率（２０１３－２０１６）??Ｆｉｇ．?１－１?Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ?ｏｆ?ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ?ｄｉｓｅａｓｅ?ｉｎ?ａｄｕｌｔｓ?ｂｙ?ａｇｅ?ａｎｄ?ｓｅｘ?（２０１３－２０１６）??
?北京化工大学博士学位论文???Ｍｅｗｉｎｇ?／?ｍ??＾?Ｉ?ｆ?－?１?］??，■?Ｓｍｏｔｕｂｕｔｏｒ?ｆｔｉｆＫＯＱｏ???Ａ〇ｆＯＣ｜?ｊｊＨｍ??ｒ〇？?Ｓｉｎｕｓｅｓ?ｏｌ?ｖａｉｕｔｖａ?ＶＷ?Ｖ．麵?Ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ?Ｔｈｏｒａｏｃ??＿?＜■?ａｏｒｏ?ａｏｒｔａ??Ａｏｒｔｘ?？ｗｈＡｍ??Ｊ?Ｄａｐｈｒａｇｍ?，，??Ｓｕｐｒａｒ？ｕｌ??Ｉ?■???Ａｂｄｏｆｍｕｌ??Ａｗ＾?ｆａｏｒｏ??图１－２各种主动脉血管疾病的发病区域??Ｆｉｇ．?１－２?Ｌｅｓｉｏｎ?ａｒｅａｓｏｆ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｏｒｔｉｃ?ｖａｓｃｕｌａｒ?ｄｉｓｅａｓｅｓ??与心血管疾病同样严重的一类疾病为癌症。癌症作为恶性肿瘤的一种，其往往由??于局部细胞在致癌基因的作用下发生突变，从而导致生长不受控制，最终侵袭正常组??织与器官导致机体死亡。癌症与心血管疾病以及意外事故构成当今社会死亡率的三大??主要原因［｜６＂２（）］。根据全球癌症数据报道，在２０１８年全球大约有１８１０万个新增癌症病??例和９６０万例癌症死亡病例［２１］。图１－３展示的为２０１５年全球７０岁以下人群癌症死亡??率的排名，由此可见我国也是癌症高发病率国家，癌症对于我国人民的生命健康安全??也产生了很大的影响。除了现有的患病人口基数大的特点，全球癌症的发病率也随着??人口的增长与老龄化，流行率和患病率变化加快以及吸烟等恶性习惯的滋生等原因曰??益增长目前针对癌症治疗包括传统的手术，药物治疗与化疗，也有一些新兴的??治疗手段亦如热疗，磁疗或者介入疗法等等［２５＿３（）］。这些方法一定程度上实现了对于癌??症的控制
以及传染病疫苗领域中。基于ｍＲＮＡ的治疗方法相对于传统ＤＮＡ的治??疗方式具有一些概念上的优势，首先ｍＲＮＡ并不会整合到宿主基因组中，传统的ＤＮＡ??的需要进行基因组的整合才能进行有效持续的表达，而这样往往会导致相关表达蛋白??的突变和不可控性。其次，ｍＲＮＡ被递送进入细胞质后可以直接翻译成为编码蛋白质，??这就进一步优化了蛋白表达过程，防止因为细胞分裂导致的效率变低［６４６５］。最后，与??重组蛋白质递送方式相比，ｍＲＮＡ的化学合成更加容易，价格低廉，生物安全风险低??［６６］。图１－６即为功能性聚酯在携带ｍＲＮＡ进入细胞的相关调控机理过程［６７］。??Ｐｏｌｙｍｅｒ?ｍＲＮＡ??＾?＾?＾?ｐｏｌｙｐｌｅｘ?ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ??Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?＇??Ｎｕｃｌｅｕｓ?＼?＇?＾／ｍＲＮＡ??＼?一ｒｅｌｅａｓｅ??（??Ｉ??ｊ?Ｒｉｂｏｓｏｍｅ??图１－６功能性聚酯携带ｍＲＮＡ进入细胞介导靶蛋白在细胞质中的高效表达。??Ｆｉｇ．?１－６?Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ?ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ?ｅｎａｂｌｅ?ｍＲＮＡ?ｄｅｌｉｖｅｒｙ?ｔｏ?ｃｅｌｌｓ，?ｍｅｄｉａｔｉｎｇ?ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｔａｒｇｅｔ??ｐｒｏｔｅｉｎｓ?ｉｎ?ｃｙｔｏｐｌａｓｍ．??６??
【参考文献】：
期刊论文
[1]防治心血管疾病的新策略[J]. 高传玉. 中华实用诊断与治疗杂志. 2017(05)
[2]心血管疾病防控工作任重道远[J]. 王薇,王文. 慢性病学杂志. 2017(04)
[3]基因编辑技术在基因治疗中的应用进展[J]. 季海艳,朱焕章. 生命科学. 2015(01)
[4]我国恶性肿瘤发病现状及趋势[J]. 吴菲,林国桢,张晋昕. 中国肿瘤. 2012(02)
[5]基因治疗的发展现状、问题和展望[J]. 邓洪新,田聆,魏于全. 生命科学. 2005(03)
[6]中国癌症控制策略研究报告[J]. 董志伟,乔友林,李连弟,陈育德,王润田,雷通海,饶克勤,王汝宽,赵平,游伟程,鲁凤珠,戴旭东,王国清,罗贤懋,周海城. 中国医学科学院学报. 2002(03)
本文编号：3438147
【文章来源】：北京化工大学北京市 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：176 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－１成人不同年龄和性别心血管疾病患病率（２０１３－２０１６）??Ｆｉｇ．?１－１?Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ?ｏｆ?ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ?ｄｉｓｅａｓｅ?ｉｎ?ａｄｕｌｔｓ?ｂｙ?ａｇｅ?ａｎｄ?ｓｅｘ?（２０１３－２０１６）??
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以及传染病疫苗领域中。基于ｍＲＮＡ的治疗方法相对于传统ＤＮＡ的治??疗方式具有一些概念上的优势，首先ｍＲＮＡ并不会整合到宿主基因组中，传统的ＤＮＡ??的需要进行基因组的整合才能进行有效持续的表达，而这样往往会导致相关表达蛋白??的突变和不可控性。其次，ｍＲＮＡ被递送进入细胞质后可以直接翻译成为编码蛋白质，??这就进一步优化了蛋白表达过程，防止因为细胞分裂导致的效率变低［６４６５］。最后，与??重组蛋白质递送方式相比，ｍＲＮＡ的化学合成更加容易，价格低廉，生物安全风险低??［６６］。图１－６即为功能性聚酯在携带ｍＲＮＡ进入细胞的相关调控机理过程［６７］。??Ｐｏｌｙｍｅｒ?ｍＲＮＡ??＾?＾?＾?ｐｏｌｙｐｌｅｘ?ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ??Ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?＇??Ｎｕｃｌｅｕｓ?＼?＇?＾／ｍＲＮＡ??＼?一ｒｅｌｅａｓｅ??（??Ｉ??ｊ?Ｒｉｂｏｓｏｍｅ??图１－６功能性聚酯携带ｍＲＮＡ进入细胞介导靶蛋白在细胞质中的高效表达。??Ｆｉｇ．?１－６?Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ?ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ?ｅｎａｂｌｅ?ｍＲＮＡ?ｄｅｌｉｖｅｒｙ?ｔｏ?ｃｅｌｌｓ，?ｍｅｄｉａｔｉｎｇ?ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｔａｒｇｅｔ??ｐｒｏｔｅｉｎｓ?ｉｎ?ｃｙｔｏｐｌａｓｍ．??６??
【参考文献】：
期刊论文
[1]防治心血管疾病的新策略[J]. 高传玉. 中华实用诊断与治疗杂志. 2017(05)
[2]心血管疾病防控工作任重道远[J]. 王薇,王文. 慢性病学杂志. 2017(04)
[3]基因编辑技术在基因治疗中的应用进展[J]. 季海艳,朱焕章. 生命科学. 2015(01)
[4]我国恶性肿瘤发病现状及趋势[J]. 吴菲,林国桢,张晋昕. 中国肿瘤. 2012(02)
[5]基因治疗的发展现状、问题和展望[J]. 邓洪新,田聆,魏于全. 生命科学. 2005(03)
[6]中国癌症控制策略研究报告[J]. 董志伟,乔友林,李连弟,陈育德,王润田,雷通海,饶克勤,王汝宽,赵平,游伟程,鲁凤珠,戴旭东,王国清,罗贤懋,周海城. 中国医学科学院学报. 2002(03)
本文编号：3438147
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