基于生物信息学研究肝癌发生相关基因及其功能
发布时间：2021-11-13 17:54
目的基于生物信息学探讨肝细胞癌（肝癌）发生相关基因及其功能。方法从公共基因数据库GEO筛选并下载肝癌组织及癌旁组织基因芯片,通过GEO2R在线工具和Venn图网站筛选出差异表达基因（DEGs）。对筛选出来的DEGs在DAVID网站进行基因本体（GO）功能分析和KEGG通路富集分析,再用STRING网站及Cytscape软件进行蛋白-蛋白相互作用网络分析并筛选出核心DEGs,最后将核心DEGs在Kaplan-Meier Plotter网站进行生存分析,筛选出与预后相关的DEGs。将与预后相关且在肝癌组织中高表达的DEGs经metascape网站进行GO功能及KEGG通路富集分析,分析与肝癌发生、发展相关的重要基因及其功能。结果从3个基因芯片GSE60502、GSE14520、GSE45267共筛选出DEGs 124个。GO功能、KEGG通路富集分析、STRING网站及Cytscape软件分析后筛选出22个核心DEGs,11个基因与肝癌预后相关,其中9个基因在肝癌组织中高表达,包括GINS1、AURKA、NUSAP1、TOP2A、ASPM、RRM2、PRC1、RACGAP1、GMNN。me...
【文章来源】：中华肝脏外科手术学电子杂志. 2020,9(05)
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
Cytoscape软件后的核心DEGs
随着生物信息学的发展,高通量基因芯片的大量数据得到共享和应用,使其在基因表达分析、疾病发生发展、靶基因筛选等方面得到广泛应用。肝癌的发生发展通常是涉及多基因、多因素的复杂过程,大数据时代的多基因联合分析对探讨肝癌的发生、发展及肝癌的早期筛查、靶向治疗的靶点选择显得尤为重要。本研究基于生物信息学的分析方法对GEO数据库中检索出的3份大样本量的肝癌及癌旁组织基因芯片在多个生物信息分析网站中进行了全面系统的分析,最终得出GINS1、AURKA、NUSAP1、TOP2A、ASPM、RRM2、PRC1、RACGAP1、GMNN基因与肝癌的发生、发展有重要关系。筛选出的9个基因主要作用于细胞周期,参与核分裂及DNA构象等方面,从而引起细胞周期的紊乱、基因突变,最终导致癌症的发生、发展。(1)GINS1在DNA的复制过程中起关键作用,是肿瘤干细胞干性的一个标志基因,在滑膜肉瘤中被证实可作为一个可靠的靶点[4-5]。Lian等[6]提出单个的GINS亚基或GINS复合物整体上可能是肝癌的潜在预后生物标志物,但并未对其中的机制进行探讨。(2)AURKA可通过过度激活导致Wnt和Ras-MAPK信号转导基因的失调,诱发结直肠癌的发展[7]。通过抑制RPS6KB1的激活而抑制AURKA,可降低KRAS激活,从而降低胃肠道癌细胞增殖和存活[8]。目前已有针对AURKA靶点的研究,且取得了初步成功[9]。Dauch等[10]已证实AURKA是肝癌的一个有效药物靶点,其发挥的原癌基因作用已探究明确,与我们芯片分析结果一致。(3)目前已有研究证实,NUSAP1可通过调节细胞周期蛋白D激酶(CDK1)和DLGAP5的表达,抑制浸润性乳腺癌细胞的增殖,也可通过调节BTG2/PI3K/Akt信号通路抑制非小细胞肺癌细胞生长和转移,在结直肠癌、前列腺癌以及口腔鳞癌中均起原癌基因的作用[11-12]。也有报道称NUSAP1的下调可抑制肝癌发展,但并未明确探讨其所涉及的机制[13]。(4)TOP2A可通过PTEN/AKT信号通路和ATP/caspase-3信号通路的改变,从而抑制乳腺癌细胞生长,诱导细胞凋亡,在胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌等肿瘤中发挥原癌基因的作用。目前TOP2A已被证实在肝癌中,参与了几种与癌症相关的关键途径,包括p53途径、癌症途径和细胞凋亡信号传导途径,发挥原癌基因作用,也是靶向治疗中的一个重要靶点[14]。(5)ASPM可通过Wnt-Dvl-3-β-catenin通路,促进前列腺癌发生、发展[15]。在肝癌中,有研究表明ASPM可能是肝硬化肝癌转化的关键基因,但尚未有进一步的研究[16]。(6)RRM2在胰腺癌中可通过调控药物敏感性,从而发挥原癌基因作用,在乳腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌等肿瘤中已被证实具有原癌基因作用。有研究者通过生物信息学分析,同样发现RRM2在肝癌的发生、发展中起重要作用,但仍未提及其具体机制[17]。(7)PRC1主要影响细胞分裂和染色体的不稳定性,从而导致细胞基因突变,引起肿瘤发生,并被多项研究报道其在多种肿瘤中发挥原癌基因的作用[18]。PRC1主要参与Wnt/β-catenin 信号通路,促进肝癌的转移和复发,参与p53通路,从而发挥原癌基因的作用[19]。在小鼠肺癌模型中,有研究者发现PRC1是小鼠体内肿瘤发生所必需的条件,但PRC1并未参与Wnt/β-catenin信号传导[20]。可见,PRC1在肝癌的发生、发展中有重要意义,但其具体机制仍需进一步研究。(8)RACGAP1在胃癌、结直肠癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌等肿瘤中已被证实是有一个有意义的生物靶点。RACGAP1同时和TOP2A、AURKA基因发挥原癌基因作用。RACGAP1在肝癌中可能是通过降低Hippo信号来促进细胞分裂,导致癌细胞增殖[21]。也有研究表明,RACGAP1可能是参与ECT/Rho/ERK信号通路促进癌细胞增殖[22]。近年许多研究也发现,RACGAP1可作为肝癌的一个重要生物靶点[23-24]。(9)GMNN相关的研究较少,近年少见报道。既往有研究发现,GMNN基因的扩增和肝癌的发生有密切关系,但其机制仍有待进一步研究[25]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]TACE联合微波消融治疗中晚期肝癌的临床疗效分析[J]. 郭江,李洪璐,李常青. 川北医学院学报. 2019(02)
本文编号：3493452
【文章来源】：中华肝脏外科手术学电子杂志. 2020,9(05)
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
Cytoscape软件后的核心DEGs
随着生物信息学的发展,高通量基因芯片的大量数据得到共享和应用,使其在基因表达分析、疾病发生发展、靶基因筛选等方面得到广泛应用。肝癌的发生发展通常是涉及多基因、多因素的复杂过程,大数据时代的多基因联合分析对探讨肝癌的发生、发展及肝癌的早期筛查、靶向治疗的靶点选择显得尤为重要。本研究基于生物信息学的分析方法对GEO数据库中检索出的3份大样本量的肝癌及癌旁组织基因芯片在多个生物信息分析网站中进行了全面系统的分析,最终得出GINS1、AURKA、NUSAP1、TOP2A、ASPM、RRM2、PRC1、RACGAP1、GMNN基因与肝癌的发生、发展有重要关系。筛选出的9个基因主要作用于细胞周期,参与核分裂及DNA构象等方面,从而引起细胞周期的紊乱、基因突变,最终导致癌症的发生、发展。(1)GINS1在DNA的复制过程中起关键作用,是肿瘤干细胞干性的一个标志基因,在滑膜肉瘤中被证实可作为一个可靠的靶点[4-5]。Lian等[6]提出单个的GINS亚基或GINS复合物整体上可能是肝癌的潜在预后生物标志物,但并未对其中的机制进行探讨。(2)AURKA可通过过度激活导致Wnt和Ras-MAPK信号转导基因的失调,诱发结直肠癌的发展[7]。通过抑制RPS6KB1的激活而抑制AURKA,可降低KRAS激活,从而降低胃肠道癌细胞增殖和存活[8]。目前已有针对AURKA靶点的研究,且取得了初步成功[9]。Dauch等[10]已证实AURKA是肝癌的一个有效药物靶点,其发挥的原癌基因作用已探究明确,与我们芯片分析结果一致。(3)目前已有研究证实,NUSAP1可通过调节细胞周期蛋白D激酶(CDK1)和DLGAP5的表达,抑制浸润性乳腺癌细胞的增殖,也可通过调节BTG2/PI3K/Akt信号通路抑制非小细胞肺癌细胞生长和转移,在结直肠癌、前列腺癌以及口腔鳞癌中均起原癌基因的作用[11-12]。也有报道称NUSAP1的下调可抑制肝癌发展,但并未明确探讨其所涉及的机制[13]。(4)TOP2A可通过PTEN/AKT信号通路和ATP/caspase-3信号通路的改变,从而抑制乳腺癌细胞生长,诱导细胞凋亡,在胰腺癌、结直肠癌、前列腺癌等肿瘤中发挥原癌基因的作用。目前TOP2A已被证实在肝癌中,参与了几种与癌症相关的关键途径,包括p53途径、癌症途径和细胞凋亡信号传导途径,发挥原癌基因作用,也是靶向治疗中的一个重要靶点[14]。(5)ASPM可通过Wnt-Dvl-3-β-catenin通路,促进前列腺癌发生、发展[15]。在肝癌中,有研究表明ASPM可能是肝硬化肝癌转化的关键基因,但尚未有进一步的研究[16]。(6)RRM2在胰腺癌中可通过调控药物敏感性,从而发挥原癌基因作用,在乳腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌等肿瘤中已被证实具有原癌基因作用。有研究者通过生物信息学分析,同样发现RRM2在肝癌的发生、发展中起重要作用,但仍未提及其具体机制[17]。(7)PRC1主要影响细胞分裂和染色体的不稳定性,从而导致细胞基因突变,引起肿瘤发生,并被多项研究报道其在多种肿瘤中发挥原癌基因的作用[18]。PRC1主要参与Wnt/β-catenin 信号通路,促进肝癌的转移和复发,参与p53通路,从而发挥原癌基因的作用[19]。在小鼠肺癌模型中,有研究者发现PRC1是小鼠体内肿瘤发生所必需的条件,但PRC1并未参与Wnt/β-catenin信号传导[20]。可见,PRC1在肝癌的发生、发展中有重要意义,但其具体机制仍需进一步研究。(8)RACGAP1在胃癌、结直肠癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌等肿瘤中已被证实是有一个有意义的生物靶点。RACGAP1同时和TOP2A、AURKA基因发挥原癌基因作用。RACGAP1在肝癌中可能是通过降低Hippo信号来促进细胞分裂,导致癌细胞增殖[21]。也有研究表明,RACGAP1可能是参与ECT/Rho/ERK信号通路促进癌细胞增殖[22]。近年许多研究也发现,RACGAP1可作为肝癌的一个重要生物靶点[23-24]。(9)GMNN相关的研究较少,近年少见报道。既往有研究发现,GMNN基因的扩增和肝癌的发生有密切关系,但其机制仍有待进一步研究[25]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]TACE联合微波消融治疗中晚期肝癌的临床疗效分析[J]. 郭江,李洪璐,李常青. 川北医学院学报. 2019(02)
本文编号：3493452
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