吲达帕胺原料中潜在基因毒性杂质研究

发布时间：2017-06-15 21:12

  本文关键词：吲达帕胺原料中潜在基因毒性杂质研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：基因毒性杂质(或遗传毒性杂质,Genotoxic Impurity,GTI)直接或间接损伤细胞DNA,产生基因突变或体内诱变,具有致癌可能或者倾向。各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了明确的要求,越来越多的药企在新药研发过程中就着重关注基因毒性杂质的控制和检测。吲达帕胺(Indapamide)作为抗高血压的常用药,对其原料药中潜在的基因毒性杂质进行全面研究具有重要的实际意义。吲哒帕胺的最大日服用剂量(MDD)是10mg/天。因而,由TTC(1.5μg/天)推算出的基因毒性杂质在原料药中的可接受浓度为不得过150ppm。本论文通过对苏州立新制药有限公司生产吲达帕胺工艺中所用原料的研究,确定吲达帕胺原料药中可能存在的基因毒性杂质,根据国内外法规要求制定这些基因毒性杂质合理的限度,开发合适的分析方法,并检测其在吲达帕胺中的残留量,确定其是否在法规要求的限度以内。本文共分析了三个潜在的基因毒性杂质:氯化亚砜,氯磺酸和苯。并根据各杂质特性和工艺特点,采用合适的检测仪器和测定条件等对其残留量检测进行合规的方法学验证。
【关键词】：基因毒性杂质 氯化亚砜 氯磺酸 苯
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R927
【目录】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-8
• 一、引言8-20
• 1.1 基因毒性杂质8-13
• 1.1.1 基因毒性杂质定义8
• 1.1.2 研究基因毒性杂质的重要性8
• 1.1.3 基因毒性杂质的结构分类8-10
• 1.1.4 对基因毒性杂质的法规要求及限度10-12
• 1.1.5 对基因毒性杂质的控制12-13
• 1.2 吲达帕胺相关信息13-14
• 1.2.1 一般信息13-14
• 1.2.2 临床用途及研发现状14
• 1.3 吲达帕胺生产工艺中所用原料分析14-19
• 1.3.1 吲达帕胺生产工艺14-19
• 1.4 结语19-20
• 二、分析方法开发与设计20-25
• 2.1 氯化亚砜残留分析方法筛选20-21
• 2.2 氯磺酸残留分析方法筛选21-23
• 2.3 苯残留分析方法筛选23-25
• 三、试验与验证部分25-74
• 3.1 吲达帕胺中氯化亚砜残留GC测定方法验证报告25-36
• 3.2 4-氯3磺酰胺基苯甲酸中氯磺酸残留HPIC测定方法验证报告36-53
• 3.3 吲达帕胺中苯残留HS-GC测定方法验证报告53-74
• 四、试验结果及结论74-77
• 4.1 氯化亚砜残留分析方法74
• 4.2 氯磺酸残留分析方法74-75
• 4.3 苯残留分析方法75-77
• 五、全文小结77-78
• 参考文献78-81
• 攻读学位期间发表的文章81-82
• 致谢82-83

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本文编号：453529