生物合成调控的青霉素发酵数学模型与过程优化

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生物数学及建模

328 中国抗生素杂志2003年6月第28卷第6

期

文章编号:100128689(2003)0620328206

生物合成调控的青霉素发酵数学模型与过程优化

徐亲民1　周力军2　张耀勋2　王军峰2　孙国志1　冯惠勇1

　　　　　　　　　　　　(1河北科技大学生物科学与工程学院,　石家庄050018;

2河北中润制药有限公司,　石家庄050041)

溶解二氧化碳、氨氮、碳源(特别是葡萄糖)等的调控,这些调控　　摘要:　青霉素生物合成受溶解氧、pH、反应的产生不仅与基础培养基配方有关,更受发酵过程通气、搅拌条件及补料方案的影响。为此,笔者通过把握发酵过程中产生菌生长和青霉素生物合成代谢流的元素平衡、能量平衡以及传递与反应速度平衡的方法,结合生产经验和数据资料,建立了一种能够模拟青霉素发酵过程工艺学参数和经济学参数变化的数学模型。应用这一模型,在充分考虑生物合成代谢调控的基础上,对青霉素发酵过程进行优化,即通过补水维持上述平衡,避免因环境条件、初始条件和约束条件的变化及人为的失误造成的过程波动,使生产不断趋向最优状态。模拟运行表明,这种优化可显著提高发酵生产的经济效益。

关键词:　青霉素;　反复补料分批发酵;　代谢调控;　数学模型;　过程优化;　经济效益中图分类号:TQ465.1　　　文献标识码:A

1　前言

笔者于1988年第一届抗生素菌种选育与生物合

成研讨会上发表了综述[1],面:(1)成酶和异青霉素,并在较小程度上阻遏酰基辅酶A∶异青霉素N酰基转移酶的合成[2],还导致乙酰辅酶A合成酶失活而影响侧链前体的活化[3];(2)葡萄糖对青霉素生物合成的阻遏作用强烈地依赖于培养基中无机磷酸盐的存在,而在葡萄糖限制条件下或在乳糖培养基中,高浓度的磷酸盐对青霉素生产不产生影响[4];(3)胞外碱性pH值对产黄青霉编码三肽合成酶、异青霉素N合成酶和酰基转移酶的pcbAB、pcbC和penDE基因转录产生一些刺激作用,并使葡萄糖培养基中pcbC和penDE基因的残余表达有所增加,但碱性pH值不能克服葡萄糖对青霉素生物合成酶的强劲阻遏[5];(4)高浓度的铵离子通过促使氮调控蛋白NRE的生成并结合到pcbAB和pcbC基因的启动子区而影响它们的表达,从而减少青霉素的生物合成[6,7];(5)硫酸盐作为前体氨基酸半胱氨酸的合成原料,在青霉素的生物合成中起着重要作用,但高浓度的硫酸盐在某种程度上阻遏产黄青霉的硫酸盐通透酶而影响其摄取[8];(6)青霉素生物合成中的各种副产物——ACV、6282IPN、APA、HPA和

O,,A[9)62APA羧化生

成8CO2浓度相关的一级动力学反,pH等其他因素无关(溶解CO2浓度越高,反应的速率就越快),这一反应消耗青霉素生物合成的中间体,由此减少该合成途径的代谢流量[10];(8)苯乙酸显著促进青霉素的生物合成并减少副产物62APA的生成,但过量的苯乙酸对产黄青霉菌丝产生毒性,引起自溶,反过来又影响青霉素的合成[11]。

上述青霉素生物合成的调控反应在各个青霉素生产厂家已是人所共知,人们在多年的生产实践中积累了许多经验来优化发酵过程,以避免不利的调控反应,促进青霉素的合成,使青霉素的生产水平不断有所提高。然而,我国目前的发酵水平与100000u ml以上的国际先进水平[12]相比仍有很大的差距,不同的厂家即使采用同一个菌种在生产水平方面也存在一定的差异。究其原因,除了菌种和设备的因素外,各个厂家仅在纯经验的基础上对上述各种因素进行孤立的静态优化,而很少在理论指导下进行系统的动态优化,因而不可避免地要影响生产水平的进一步提高,并造成生产的波动。

本文描述的是笔者应用青霉素生物合成和代谢流控制的理论,对发酵过程所需的物质、能量及其传递和反应速度进行平衡,并结合多年生产实践经验,开发的

收稿日期:2002209203　　本文系2002年第二次全国抗生素产生菌遗传育种与生物合成学术研究会大会报告。作者简介:徐亲民,男,生于1944年,高级工程师(教授)。

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