【摘要】：第一部分急性冠脉综合征血液学指标及预后的相关性研究1研究背景随着我国经济的飞速发展及人民生活水平的提高,中国因冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease,CAD)死亡的人数已列世界第二位。在临床研究发现,CAD终末期具有加速进展的临床表现,表现为突然发作、病情急剧恶化等特点。如果未能得到及时的诊断和有效的治疗,往往预后较差。临床中将这种具有加速演变和剧烈进展特点的危重冠心病终末期定义为急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)。ACS是CAD最为严重的发病形式。在临床工作中,根据患者心电图检查结果中ST段是否升高分为三种亚型:ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI),非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)和不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)。由于ACS病情的严重性,在临床工作中往往需要对ACS快速诊断及尽早治疗,但事实上在真实世界的情况是患者急诊到医院后仍然有大量的ACS得不到及时正确的诊断和治疗,这种情况在中国表现尤为明显,导致了此类患者的预后差异性大,特别是NSTEMI及UA其危险分层更难把控,如何寻找一些潜在的较为简便易实现的ACS危险预测指标,以便更好的预测疾病进展风险,是目前ACS治疗研究的热点问题。有研究表明,免疫细胞在ACS的发生发展过程中扮演着至关重要的角色。由于炎症反应在ACS时所起到关键的作用,所以越来越多的研究者都集中在研究可以用来评估ACS风险分层的免疫细胞及炎症标记物,但尚未形成定论。近年来,对一些主要的血液学指标与ACS预后诊断价值研究也越来越多,其主要优点是经济简便,在日常的临床实践中广泛而容易获得。同时也证实了这些指标在许多心血管疾病中的诊断和预后价值。2研究目的通过回顾性比较统计研究ACS三个亚型患者血液学标记物:粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(Platelet-to-lymphocyte Ratio,PLR)、白细胞计数(White blood cell count,WBC)、单核细胞百分比(Monocyte percentage,MO)、血小板宽度(Platelet width,PLW)与心肌损伤的严重程度、冠状动脉阻塞程度、是否需要急诊冠状动脉支架植入及30天全因死亡的相关性分析,探讨潜在的较为简便易实现的ACS危险预测指标,更好的预测疾病进展风险;3研究方法3.1研究对象:选取收集2014年6月至2016年6月间安徽医科大学第一附属医院收治的共309名ACS患者的临床资料,录入电脑,进行回顾性分析。根据ST段是否升高将患者分为三组,即UA150例、STEMI59例和NSTEMI100例组。所有患者都可通过病史、CAG、心电图、心脏超声及心肌损伤标志物来确诊ACS。3.2统计分析:采用Excel 2007建立数据库,SPSS 23.0进行统计分析,正态分布定量资料采用均数标准差进行描述,组间比较采用t检验或方差分析,偏态分布定量资料采用M(P25,P75)进行描述,组间比较使用非参数检验,当组间差异有统计学意义时,使用非参数检验方法自带的Pairwise Comparisons法进行多组间两两比较;正态分布定量资料采用Pearson积差相关系数衡量变量间相关性,偏态分布定量资料采用Spearman相关系数衡量变量间相关性。定性资料采用构成比或频率进行描述,组间比较使用χ2检验。以单因素分析有统计学意义(P0.01)的变量作为自变量,采用多因素非条件Logistic回归分析筛选30天内全因死亡的危险因素。P0.05为差异有统计学意义。4研究结果:(1)经Spearman相关分析显示:NLR、PLR、WBC与心肌肌钙蛋白I(cTnI)呈现正相关,且差异有统计学意义(P0.05),而PLW和MO与cTnI无相关性。(2)非参数检验显示,是否进行PCI的患者,三组中NLR、PLR、PLW、MO、WBC差异无统计学意义;(3)非参数检验显示,除PLW之外,是否进行急诊PCI(EPCI)的患者,NLR、PLR、MO、WBC差异均有统计学意义;同时,NLR、PLR及WBC在急诊PCI组均显著高于未急诊PCI组,相反MO明显降低。进一步分析STEMI及NSTEMI两种亚型的患者,仅NLR、PLR与是否进行EPCI发生相关,行EPCI患者NLR及PLR显著高于行未行EPCI的患者;而UA组的NLR、PLR及PLW在行EPCI组均显著高于未行EPCI组,相反MO在未行EPCI组明显降低;(4)在所有ACS患者中,非参数检验显示,除PLW之外,与30天全因死亡,NLR、PLR、MO、WBC差异均有统计学意义;同时,NLR、PLR及WBC在30天全因死亡组均显著高于未死亡组,相反MO明显降低。进一步分析STEMI及NSTEMI两种亚型的患者,仅NLR与30天全因死亡发生相关,死亡组患者NLR显著高于非死亡组患者;而UA组的NLR、PLR及WBC在30天全因死亡组均显著高于未死亡组,相反MO在死亡组明显降低。提示NLR、PLR、MO、WBC这四项指标的改变可以预测ACS的预后,即死亡发生率,尤其NLR升高意义更大;(5)根据国际通用标准,将SYNTAX评分划分为3组,具体为低危组0-22分,中危组23—32分,高危组≥33分。经非参数检验,三组间NLR、PLR、PLW、MO、WBC差异均无统计学意义(P均0.05)。(6)多因素二分类Logistic回归分析,结果显示cTnI、NLR、PLR和MO是30天内死亡的影响因素,其中,cTnI、PLR、NLR为30天内死亡的危险因素。(7)根据多因素Logistic回归分析结果,作cTnI,NLR,PLR和MO受试者死亡工作曲线ROC曲线,从预测结果看,NLR对于30天死亡预测价值最大,其次是PLR和cTnI;MO的预测效果最差。5研究结论:我们的研究结果提示NLR为较为简便易实现的ACS血液学危险预测指标,如结合PLR、PLW、MO、WBC就可以更好的预测ACS进展风险。第二部分外周血免疫细胞在急性冠脉综合征中的变化分析1研究背景目前的研究表明动脉粥样硬化是一种由固有免疫反应和适应性免疫反应介导的慢性炎症性疾病,疾病在发生发展过程中多种免疫细胞在其中发挥着关键的作用。急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease,CAD)发展到终末期最严重的表现形式,也是目前全球威胁人类健康和生命的最主要疾病之一。ACS最主要的病理特点是动脉粥样硬化斑块较稳定性心绞痛的斑块不稳定且更易碎裂。虽然几乎可以肯定,大部分的免疫细胞参与了动脉易破裂斑块发生发展过程,但是到目前为止,免疫细胞与动脉易破裂斑块发生发展过程具体关系尚未完全阐明,也一直是研究的热点。在观察研究免疫细胞与动脉易破裂斑块发生发展关系时,ACS患者无疑是最佳的研究对象。近十年以来的很多研究也证实了一系列的免疫细胞,如巨噬细胞和单核细胞和不同的淋巴细胞亚群参与慢性炎症反应,最终导致ACS的进展。我们通过第一部分研究发现主要的血液学指标不同程度与ACS的严重程度和预后相互关联,说明在ACS中淋巴细胞、白细胞、单核细胞、血小板等都有可能参与其中,而且与其密切相关,但各种免疫细胞亚群与ACS三个类型的具体关系目前相关研究报道较少,其机制更是不清楚。2研究目的了解ACS中主要的免疫细胞:单核细胞亚群、T细胞亚群及骨髓来源的抑制性细胞MDSCs的变化特点,并初步探讨其可能在其中发挥的作用。3研究方法:3.1研究对象:选取收集2016年6月至2016年10月间安徽医科大学第一附属医院收治的共50名ACS患者及19健康志愿者。将50名ACS患者根据有无急性心肌梗死分为两组:AMI组代表心肌梗死组,包括STEMI及NSTEMI的病人;UA组代表不稳定型心绞痛患者组;第三组健康志愿者组用NG组表示。所有患者都可通过病史、CAG、心电图、心脏超声及心肌损伤标志物来确诊ACS。3.2实验方法通过流式细胞仪检测单核细胞亚群、T细胞亚群及骨髓来源的抑制性细胞。其中单核细胞亚群用抗体CD14、CD16和CD45标记,T细胞亚群用抗体CD4、CD8、CD3标记,骨髓来源的抑制性细胞用抗体CD14、HLA-DR和CD45标记。同时在单核细胞中,用流式方法检测CD11b+CD206+、CD11b+CD68+细胞。3.2统计分析:采用Excel 2007建立数据库,SPSS 23.0进行统计分析。正态分布定量资料采用均数标准差进行描述,多组间比较采用方差分析,当组间差异有统计学意义时,使用SNK法进行多组间两两比较;偏态分布定量资料采用M(P25,P75)进行描述,多组间比较使用非参数检验,当组间差异有统计学意义时,使用非参数检验方法自带的Pairwise Comparisons法进行多组间两两比较;正态分布定量资料采用Pearson积差相关系数衡量变量间相关性,偏态分布定量资料采用Spearman相关系数衡量变量间相关性。P0.05为差异有统计学意义。4研究结果:(1)通过3组一般情况统计学分析比较,三组性别、年龄无统计学差异;(2)经单因素方差分析可知:淋巴细胞占全部有核细胞比例,CD3+CD4+T细胞、单核细胞占全部有核细胞比例、CD14+CD16-单核细胞、CD14+CD16+单核细胞、CD11b+CD68+单核/巨噬细胞在三组间差异均有统计学意义;(3)三组中淋巴细胞占全部有核细胞比:健康对照组不稳定心绞痛组心肌梗死组;其中AMI和UA、AMI和NG两两比较均有统计学差异(P0.05);UA和NG相比无统计学差异(P0.05);(4)在T细胞亚群中,三组中CD3+CD4+T细胞占淋巴细胞比例:心肌梗死组不稳定心绞痛组健康对照组。其中AMI和NG两两比较有统计学差异(P0.05);AMI和UA、UA和NG相比无统计学差异(P0.05)。而CD3+CD8+T细胞、CD4+/CD8+、CD4+CD8+及CD4-CD8-三组之间无统计学差异;(5)在单核细胞亚群中:CD14+单核细胞占全部有核细胞比例:健康对照组不稳定心绞痛组心肌梗死组。其中AMI和NG两两比较均有统计学差异(P0.05);AMI和UA、UA和NG相比无统计学差异(P0.05);CD14+CD16-单核细胞占单核细胞比例:健康对照组不稳定心绞痛组心肌梗死组。其中AMI、UA、NG三组中两两比较均有统计学差异(P0.05)。对于CD14+CD16+单核细胞占单核细胞比例:心肌梗死组不稳定心绞痛组健康对照组。其中AMI、UA、NG三组中两两比较均有统计学差异(P0.05)。(6)对于髓系来源抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)在三组中无统计学差异(P0.05);(7)三组中CD11b+CD68+单核/巨噬细胞(代表促炎性的M1单核/巨噬细胞):心肌梗死组不稳定心绞痛组健康对照组。其中AMI和NG两两比较均有统计学差异(P0.05);AMI和UA、UA和NG相比无统计学差异(P0.05)。而对于CD11b+CD206+单核/巨噬细胞(代表抑炎性的M2单核/巨噬细胞)三组之间无统计学差异(P0.05)。5研究结论:(1)单核细胞亚群与ACS密切相关,其中CD14+CD16-单核细胞与ACS的严重程度呈负相关,而CD14+CD16+单核细胞与ACS的严重程度呈正相关;(2)在外周血中可能存在介于单核细胞向巨噬细胞转化的一群细胞,其中代表促炎性的M1单核/巨噬细胞与急性期ACS正相关,但这群单核/巨噬细胞有什么样的功能和具体分型特点还需要进一步深入研究;(3)本研究中未发现MDSCs与ACS的相关性;(4)适应性免疫反应与ACS斑块不稳定性密切相关;CD3+CD4+T细胞在ACS早期可能起着重要作用。第三部分急性冠脉综合征患者血浆烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)与单核/巨噬细胞亚群的相关性研究1研究背景动脉粥样硬化是一种血管壁的慢性代谢和炎症性疾病,是引起死亡的主要原因之一。冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease,CAD),是动脉粥样硬化在心脏冠状动脉中的具体体现,而急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)是CAD终末期最为严重的发病形式。脂质和免疫细胞在血管壁内沉积是动脉粥样硬化的特征,ACS常与动脉粥样硬化斑块不稳定、脱落造成梗塞相关冠状动脉有关。目前的研究显示炎症反应参与了动脉粥样硬化病程的各个阶段,单核巨噬细胞在参与和调节动脉粥样硬化相关的炎症反应中起着重要的作用。不同类型的巨噬细胞具有不同的表型,对炎症的发生、发展和维持或缓解有不同的影响。巨噬细胞分为两种亚群,M1型及M2型,M1型被认为是促炎型,而M2被认为是抑炎型。促炎型和抗炎型的巨噬细胞都存在于动脉粥样硬化斑块中,这些细胞亚型之间的平衡决定了动脉粥样硬化斑块的命运,因为在动脉粥样硬化中单核巨噬细胞的极化受到多种影响因素的调控,所以单核巨噬细胞的表型调控机制应该在动脉粥样硬化的发展中起着至关重要的作用。虽然已经有大量研究表明巨噬细胞极化在动脉粥样硬化过程中的重要性,但对巨噬细胞极化的具体调节过程仍不清楚。近年来,有关烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase,NAMPT)与心血管疾病之间相关性研究越来越受到重视。细胞内NAMPT(i NAMPT)是合成NAD的限速酶,细胞外NAMPT(e NAMPT)表现出细胞因子/脂肪因子的特性,表明其可能是代谢与炎症联系的纽带。虽然多项研究显示外周血中NAMPT含量升高是ACS的独立影响因素,且NAMPT与动脉粥样斑块的形成和破裂可能有关,但其对进入外周血中的单核/巨噬细胞极化是否具有调节作用还不得而知。2研究目的:(1)通过观察比较急性冠脉综合征患者和健康人群外周血单核/巨噬细胞亚型和血浆NAMPT的表达水平,了解NAMPT与单核/巨噬细胞亚群的联系;(2)了解细胞外NAMPT和细胞内NAMPT与外周血单核/巨噬细胞亚型极化的关系;3研究方法:3.1研究对象:研究对象分为两组:一组为2015年6月-2016年12月从安徽医科大学第一附属医院心胸外科募集ACS患者61名;另一组为20例年龄匹配的无心血管病史的体检人员被招募作为本研究的对照组。3.2血标本的收集和PBMC的分离采集ACS患者和对照组的血标本,分别进行分子标记物如肌钙蛋白的检测、流式细胞术检测和分离PBMC。3.3原代人巨噬细胞的培养分为两组,一组分离得到PBMC,接种培养洗涤,分别诱导单核/巨噬细胞向M1和M2极化。另一组,向细胞中分别加入NAMPT、NAMPT抑制剂FK866和NAMPT中和抗体。在不同的时间点,检测细胞培养上清的细胞因子水平和巨噬细胞极化相关标记物的表达水平情况。3.4核糖核酸(RNA)提取和实时定量聚合酶链反应(PCR)提取纯化RNA,使用商品化的PCR引物对目的基因进行定量检测。3.5细胞外NAMPT和细胞因子水平检测血浆中细胞外NAMPT的含量通过酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测;检测细胞培养上清中IL-1ra、IL-6、IL-10和TNF-α含量。3.6流式细胞术检测采用多参数流式细胞术鉴别单核/巨噬细胞M1/M2比例。3.7蛋白质印迹法(Western Blot)通过裂解新鲜的细胞,收集蛋白上清液。测定蛋白浓度,进行电泳并转膜。经过一抗二抗标记显色,在化学发光成像系统中拍摄照片。3.8统计学分析将得到数据按目的进行统计学处理。P0.05表明差异有统计学意义。4研究结果:(1)在基本临床资料比较中发现,在UA组、NSTEMI组、STEMI组及正常对照组(UG组)中高血压、肌钙蛋白及肌酸激酶有统计学差异;(2)e NAMPT和i NAMPT在ACS患者中的表达水平均提高;(3)急性期ACS患者外周血单核/巨噬细胞向M1极化;(4)M1单核/巨噬细胞中NAMPT m RNA水平和e NAMPT水平高于M2单核/巨噬细胞中的NAMPT m RNA水平和e NAMPT水平;(5)抑制i NAMPT和e NAMPT的水平对M2极化无影响,但可以降低M1极化;而增加NAMPT的水平对M2极化无影响,但可以促进M1极化。5研究结论:我们的研究结果提示NAMPT参与ACS发病至少部分是通过调节单核/巨噬细胞亚型的功能来实现的。ACS时NAMPT升高可能通过调节M1极化,起到促进炎症反应的作用。
【图文】：
细胞占全部有核细胞比例：1 及表 1 所示，三组中淋巴细胞占全部有核细胞比例：>心肌梗死组；其中 AMI 和 UA、AMI 和 NG 两两比；UA 和 NG 相比无统计学差异（P>0.05）。
图 2：CD3+CD4+T 细胞在总的淋巴细胞中占比核细胞亚群占全部有核细胞比例：图 3 及表 1 所示，三组中 CD14+单核细胞占全部有核细定心绞痛组>心肌梗死组。其中 AMI 和 NG 两两比5）；AMI 和 UA、 UA 和 NG 相比无统计学差异（P
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R541.4;R446.6
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