内质网应激蛋白（PDI）在辐射诱导肿瘤细胞线粒体依赖性凋亡中的作用及机制
发布时间：2021-01-29 01:14
增加肿瘤细胞对放疗的敏感性一直是当今辐射生物学研究的重点方向之一。线粒体依赖的凋亡信号是肿瘤放疗的核心通路,肿瘤细胞会通过诱导凋亡信号紊乱产生辐射抗性,因此如何提高肿瘤对射线的敏感性是临床肿瘤放疗面临的突出问题。近期有文献报道了内质网应激参与调控辐射诱导细胞凋亡的过程,但是详细的分子机制尚未阐明。蛋白质二硫键异构酶家族（protein disulfide isomerase family proteins,PDIs）是内质网应激过程中重要的调控因子,具有二硫键异构酶活性和分子伴侣活性,PDIs表达失调会严重影响肿瘤对凋亡信号的响应。本研究使用生物信息学工具筛选出PDI家族中与癌症预后密切相关的8种蛋白,发现PDI家族中与癌症关系最密切的蛋白:PDIA1（也称作PDI或P4HB）。其次本课题探究了辐射诱导细胞凋亡的机理以及PDI在辐射诱导细胞凋亡过程中的作用及机制。主要研究结果如下:1.筛选PDI家族中对癌症有显著影响的蛋白:我们首先分析了 PDI家族蛋白的转录情况,通过ONCOMIN数据库统计发现PDIs在肾癌中转录水平上调最明显。其次在转录水平（生存分析,ROC分析,构建相互作用网络...
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：107 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．２辐射诱导细胞死亡的多种机制［２１］??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｔｈｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ｒａｄｉａｔｉｏｎ?ｉｎｄｕｃｅｄ?ｃｅｌｌ?ｄｅａｔｈ??
导致线粒体外膜透化（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅ?ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＭＯＭＰ），释??放细胞色素Ｃ，产生凋亡小体，激活下游的ｃａｓｐａｓｅ－９酶原，最终启动凋亡［３２］。此??夕卜，辐射也可以直接增加线粒体中〇２’的形成，进而触发细胞色素Ｃ的释放［３５］。??１．２．２?Ｂｅ卜２家族成员??Ｂｃｌ－２蛋白家族中促凋亡蛋白可以诱导ＭＯＭＰ，导致线粒体膜间隙蛋白的不??可逆地释放，随后ｃａｓｐａｓｅ蛋白被活化，从而启动细胞凋亡。Ｂｃｌ－２家族蛋白的亲??和性和相对丰度决定了?Ｂｃｌ－２家族抗凋亡和促凋亡蛋白之间的相互作用平衡，从而??调节ＭＯＭＰ。??Ｂｃｌ－２家族根据其主要功能分为三组：抗凋亡蛋白，ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白和促凋亡效??应蛋白。所有Ｂｃｌ－２家族蛋白都含有ＢＨ３结构域，四种ＢＨ结构域使Ｂｃｌ－２蛋白质??之间能够产生直接相互作用［３６］。抗凋亡和促凋亡效应蛋白包含全部４个ＢＨ结构??域，采用高度保守的三级结构，形成疏水ＢＨ３结构域结合沟，作为其它家族成员??ＢＨ３结构域的受体。ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白质被细分为活化剂和敏化剂蛋白质，仅包含ＢＨ３??结构域［３７］。??
??哺乳动物抗凋亡Ｂｃｌ－２家族蛋白（图１．３）：包括Ｂｃｌ－２，?Ｂｃｌ－ｘＬ，?Ｂｃｌ－Ｗ（?ＢＣＬ２Ｌ２），??Ｍｃｌ－ｌ，?ＢＦＬ－１?（在小鼠中称为Ａ１）和Ｂｃｌ－Ｂ?（也称为ＢＣＬ２Ｌ１０）?［３９］。抗凋亡蛋白??也存在于其它多细胞生物中，包括秀丽隐杆线虫中的ＣＥＤ－９。哺乳动物抗凋亡蛋??白含有所有４个ＢＨ基序。抗凋亡的Ｂｃｌ－２成员通常通过（ｘ９螺旋定位于线粒体外??膜（ＭＯＭ）?［４°］。这些抗凋亡蛋白能够隔离促凋亡蛋白，并阻止ＭＯＭＰ和随后的??凋亡。凋亡逃避是癌症的标志之一，在肿瘤中通常能发现抗凋亡蛋白过表达或者??促凋亡蛋白突变及表达降低［４１］。抗凋亡蛋白通过两种方式来抑制凋亡进程［４２］：与??促调亡ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白结合通常被称为模式１，与促调亡效应蛋白（Ｂａｋ或Ｂａｘ）结合??可称为模式２。??ＢＨ３－ｏｎｌｙ?蛋白：包括?Ｂａｄ，Ｂｉｄ，?Ｂｉｋ?（Ｂｌｋ），Ｂｉｍ，Ｂｍｆ，Ｈｒｋ?（Ｄｐ５），?Ｎｏｘａ??和Ｐｕｍａ。根据ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白如何促进细胞凋亡，可以将它们激活因子或致敏因??子。激活因子为Ｂｉｄ、Ｂｉｍ和Ｐｕｍａ
本文编号：3006015
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：107 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．２辐射诱导细胞死亡的多种机制［２１］??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｔｈｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ｒａｄｉａｔｉｏｎ?ｉｎｄｕｃｅｄ?ｃｅｌｌ?ｄｅａｔｈ??
导致线粒体外膜透化（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅ?ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＭＯＭＰ），释??放细胞色素Ｃ，产生凋亡小体，激活下游的ｃａｓｐａｓｅ－９酶原，最终启动凋亡［３２］。此??夕卜，辐射也可以直接增加线粒体中〇２’的形成，进而触发细胞色素Ｃ的释放［３５］。??１．２．２?Ｂｅ卜２家族成员??Ｂｃｌ－２蛋白家族中促凋亡蛋白可以诱导ＭＯＭＰ，导致线粒体膜间隙蛋白的不??可逆地释放，随后ｃａｓｐａｓｅ蛋白被活化，从而启动细胞凋亡。Ｂｃｌ－２家族蛋白的亲??和性和相对丰度决定了?Ｂｃｌ－２家族抗凋亡和促凋亡蛋白之间的相互作用平衡，从而??调节ＭＯＭＰ。??Ｂｃｌ－２家族根据其主要功能分为三组：抗凋亡蛋白，ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白和促凋亡效??应蛋白。所有Ｂｃｌ－２家族蛋白都含有ＢＨ３结构域，四种ＢＨ结构域使Ｂｃｌ－２蛋白质??之间能够产生直接相互作用［３６］。抗凋亡和促凋亡效应蛋白包含全部４个ＢＨ结构??域，采用高度保守的三级结构，形成疏水ＢＨ３结构域结合沟，作为其它家族成员??ＢＨ３结构域的受体。ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白质被细分为活化剂和敏化剂蛋白质，仅包含ＢＨ３??结构域［３７］。??
??哺乳动物抗凋亡Ｂｃｌ－２家族蛋白（图１．３）：包括Ｂｃｌ－２，?Ｂｃｌ－ｘＬ，?Ｂｃｌ－Ｗ（?ＢＣＬ２Ｌ２），??Ｍｃｌ－ｌ，?ＢＦＬ－１?（在小鼠中称为Ａ１）和Ｂｃｌ－Ｂ?（也称为ＢＣＬ２Ｌ１０）?［３９］。抗凋亡蛋白??也存在于其它多细胞生物中，包括秀丽隐杆线虫中的ＣＥＤ－９。哺乳动物抗凋亡蛋??白含有所有４个ＢＨ基序。抗凋亡的Ｂｃｌ－２成员通常通过（ｘ９螺旋定位于线粒体外??膜（ＭＯＭ）?［４°］。这些抗凋亡蛋白能够隔离促凋亡蛋白，并阻止ＭＯＭＰ和随后的??凋亡。凋亡逃避是癌症的标志之一，在肿瘤中通常能发现抗凋亡蛋白过表达或者??促凋亡蛋白突变及表达降低［４１］。抗凋亡蛋白通过两种方式来抑制凋亡进程［４２］：与??促调亡ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白结合通常被称为模式１，与促调亡效应蛋白（Ｂａｋ或Ｂａｘ）结合??可称为模式２。??ＢＨ３－ｏｎｌｙ?蛋白：包括?Ｂａｄ，Ｂｉｄ，?Ｂｉｋ?（Ｂｌｋ），Ｂｉｍ，Ｂｍｆ，Ｈｒｋ?（Ｄｐ５），?Ｎｏｘａ??和Ｐｕｍａ。根据ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白如何促进细胞凋亡，可以将它们激活因子或致敏因??子。激活因子为Ｂｉｄ、Ｂｉｍ和Ｐｕｍａ
本文编号：3006015
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