医学论文论胚胎植入相关因子与输卵管妊娠发生的关系

　　异位妊娠(宫外孕)是受精卵种植在子宫腔之外，笔耕文化推荐期刊，发生率大约为1%～2%，约98%的异位妊娠发生在输卵管。目前异位妊娠的病因不清，一些高危因素与其发生有关：抽烟、支原体感染、淋球菌感染、输卵管手术史、体外受精一胚胎移植等。由于动物极少发生宫外孕，缺乏宫外孕发生的动物体内模型，因此大多数宫外孕机制的研究多集中于体外研究。

　　输卵管在人类生殖过程中起着重要的生理作用：受精的场所；为种植前胚胎提供营养和发育；运送胚胎至子宫腔种植；介导母体与胚胎信号传导。

　　输卵管功能受体内雌、孕激素和局部细胞旁分泌、自分泌调节。

　　一、性激素在输卵管妊娠发生中的作用与子宫内膜相似，输卵管上皮细胞在雌、孕激素作用下呈现周期性变化。在增生期，上皮细胞增高，到达排卵期达到最厚并有分泌活性，随后在黄体期上皮细胞厚度降低，部分蜕膜化。雌激素刺激输卵管上皮增生肥大、促进分泌以及纤毛形成，孕激素则导致上皮细胞萎缩、去纤毛化。此外，性激素还调控纤毛细胞的摆动频率、输卵管平滑肌的收缩和输卵管粘膜中淋巴细胞的分布。除孕激素外，在大多数哺乳动物中雌激素也调控胚胎的种植，雌激素参与囊胚的孵化，而且小鼠的胚胎延迟种植模型研究证实雌激素是调控胚胎粘附在子宫腔上皮细胞的关键因子.有研究发现用己烯雌酚治疗的妇女输卵管妊娠的发生率增加，宫外孕妇女外周血雌激素水平较非妊娠高，改变雌／孕激素(E／P4)比率(高雌激素和／或低孕激素)可干扰胚胎在输卵管中的运动，导致宫外孕的发生。

　　输卯管中性激素受体表达与子宫内膜不同。在月经周期的黄体中期，子宫内膜的孕酮受体(PR)和雌激素受体(ER)一 表达下调，输卵管的PR、PR—B表达也下调，ER—a和ER一8在整个月经周期表达恒定，持续表达ER—a可以解释正常情况下输卵管上皮细胞对胚胎不具有接受性。与正常输卵管相比较，宫外孕妇女的输卵管PR和PR—B表达下调，ER—a表达缺如，孕激素受体表达进一步下调导致输卵管上皮蜕膜化不良，有研究表明ER—a介导输卵管合成和分泌有助于胚胎生长发育的蛋白，低表达ER—a促使PR活性降低。

　　二、输卵管组织相关种植因子的表达1．Prokineticins(PROKs)及其受体：越来越多的研究表明，由胚胎或子宫内膜分泌的炎症因子参与了胚胎种植。输卵管炎症、抽烟导致输卵管上皮分泌炎症因子，从而诱导胚胎的粘附和侵入，导致宫外孕的发生。

　　支原体感染或抽烟上调输卵管炎性因子PROKs和其受体(PROKR1和PROKR2)表达，PROKs具有血管再生特性，同时还调控与种植有关的因子以及输卵管平滑肌收缩。研究发现PROKs上调子宫内膜中白血病抑制因子(LIF)的表达，输卵管妊娠种植部位的组织LIF表达增加，慢性炎症的输卵管组织LIF表达上升，推测支原体或抽烟导致输卵管组织PROKR表达增加，激活了PROK信号传导通路，上调与胚胎种植相关的因子(如LIF)，导致宫外孕发生。

　　2．激活素A(Activin A)：Activin A属转化生长因子(TGF)一B家族，研究发现子宫内膜和输卵管均表达Activins并呈周期性变化。Activin A通过上调基质金属蛋白酶(MMPs)的表达参与子宫内膜蜕膜化，Activin调控LIF的表达参与调控胚胎种植。Activin及其受体在宫外孕输卵管组织中表达上升。支原体感染诱导输卵管中Activin表达异常表达，导致MMPs的表达上调，使得输卵管组织结构重塑紊乱。Activin能上调一氧化氮合成酶(NOS)的表达，调控输卵管平滑肌的收缩和纤毛细胞的摆动频率。体外实验表明Activin A促使绒毛滋养叶细胞转化为侵入特征。

　　3．LIF和整合素：LIF作为炎症因子之一在胚胎种植中起着重要的作用，种植窗期的子宫内膜分泌LIF调节胚胎种植。研究发现在整个月经周期中，输卵管恒定表达LIF 1TIRNA，但宫外孕的输卵管LIF表达上升。输卵管的上皮细胞和问质细胞表达的LIF不受雌、孕激素调控，但一些炎性因子上调其表达，如白介素(IL)一1a、肿瘤坏死因子(TNF)一a、TGF—J3。支原体性输卵管炎患者其输卵管分泌物TNF—a水平是正常情况下的5倍，而淋球菌感染的TNF—a是正常情况下的6倍。有输卵管炎症史的妇女上述炎症因子促使输卵管间质细胞过度分泌LIF，诱导胚胎在输卵管中种植。

　　作为人子宫内膜种植窗期的标志分子之一，整合素ave3及其配体osteopotin在输卵管也有表达，但其表达和分布缺乏周期性变。

　　4．IL一1：IL一1信号传导在调节胚胎种植中起着重要的作用。胚胎分泌的IL一1介导子宫内膜与种植胚胎的对话。IL一1介导宫外孕中胚胎和输卵管上皮细胞相互作用，宫外孕输卵管组织中IL一1受体1 mRNA水平明显上调，阻断输卵管上皮IL一1受体可以抑制下游细胞因子的产生及炎症导致的组织损伤。研究结果提示支原体感染导致输卵管上皮细胞IL一1表达的改变，从而介导胚胎与母体环境的对话，使得输卵管对胚胎具有接受性。另外，IL一1与其受体结合激活下游信号通路，促使炎症趋化因子IL-8的表达，IL一8通过募集免疫细胞至组织局部参与免疫介导的组织损伤。

　　5．粘蛋白1(mucin一1)：种植期的子宫内膜腔上皮和腺上皮细胞抗粘附糖蛋白分子mucin一1(MUC1)表达上升，体外研究提示人类胚胎诱导子宫内膜上皮局部MUC1表达下调有助于种植。在整个月经周期中，输卵管上皮持续表达MUC1，提示MUC1作为屏障抑制胚胎粘附在输卵管上皮。

　　但宫外孕输卵管上皮MUC1表达下降。

　　6．同源框基因(HOX)：HOX基因受性激素调控介导子宫内膜的接受性。子宫内膜上皮细胞核间质细胞均表达HOXA1O和HOXA11，在种植窗期表达量最高，而且早期妊娠的蜕膜组织中持续性高表达HOXA10和HOXAll。17J3雌二醇和醋酸甲羟孕酮(MPA)均上调HOXA10的表达。MPA 作用相比1713雌二醇和雌孕激素联合用药效果更强。

　　作为转录因子，HOX基因调控许多与胚胎种植的相关因子，如胞饮突(pinopodes)、整合素J33、胰岛素样生长因素结合蛋白(IGFBP)-1等。动物实验发现降调子宫内膜HOxA10的表达导致种植率的下降。宫外孕输卵管种植部位的HOXAIO表达较其他部位要高，提示胚胎调控HOXAIO的表达，H0XA10基因表达异常导致输卵管妊娠的发生。