太赫兹—拉曼技术对共无定形药物间相互作用的研究

发布时间：2020-04-09 16:31

【摘要】：水难溶性药物的应用及管理一直是新型口服药物推广所面临的重大难题。研究表明,约有40%的新药为水难溶性药物。且由于药物疏水性的本质,超过50%的口服药物存在剂型应用的问题。目前已有许多制备技术以及配方策略来解决溶解度不良这一问题,例如减小药物粒径大小,对药物进行修饰,环糊精络合以及使用可溶性前药等。其中,无定形药物传递系统的快速发展使其逐渐成为增强水难溶性药物溶解度强有力的手段。无定形药物是指处于无定形状态下的药物。同一固体药物可以以多种状态存在,晶体状态与无定形状态是常见的两种状态,无定形状态亦称为非晶形状态。晶体状态下的药物分子排列规整,长程有序;无定形状态下的药物分子排列杂乱无章,长程无序。当一种晶体药物转化为无定形药物时,无定形状态的药物往往表现出更高的溶解性以及溶出度。然而,单一的纯无定形药物在生产应用中却存在很多限制因素。最主要的缺陷是在无定形状态下的药物的物理稳定性极差,极易从无定形状态转化为晶体状态。这是由于无定形态下物质组成分子内能高,热力学状态不稳定导致的。鉴于单一的无定形态药物在药物传输过程中的不稳定性,对如何改善无定形药物稳定性的研究逐渐成为热点。近年来研究发现,通过加入另一种药物组分,将单一的无定形药物制备成共无定形药物可大大改善其稳定性。共无定形药物复合物是由两种或者更多种低分子量的组分形成的一种同质的均匀的无定形单相体系,分为“药物—药物”组合与“药物—赋形剂”组合。然而,并非任意两种药物分子搭配都可以形成稳定的共无定形药物,且共无定形药物更加稳定的原理至今仍未得到解释,因此共无定形药物组分的选择与应用仍存在困难。为了解决上述问题,本文通过拉曼散射光谱以及太赫兹时域光谱技术系统地研究了三种共无定形药物之间的分子相互作用。具体工作如下:1.共无定形药物的制备及状态表征:利用熔融—骤冷法制备了西咪替丁,萘普生,吲哚美辛三种单体无定形药物,以及西咪替丁—萘普生,西咪替丁—吲哚美辛,萘普生—吲哚美辛三种共无定形药物。分别使用粉末X射线衍射(XRD)技术,差示扫描量热(DSC)技术以及偏光显微镜技术(PLM)对以上6种无定形态药物进行测试表征。测试结果表明,除单一的萘普生无定形态药物外,其余五种无定形药物均呈现出良好的无定形状态。XRD曲线显现出典型的“无定形晕”,DSC曲线中显示出明显的玻璃化转化温度,偏光显微镜下样本明暗差别明显。与此同时我们还进一步对无定形态药物的相关热力学参数(例如熔点,玻璃化转化温度等)进行了分析。2.共无定形药物稳定性与溶解度的评估:分别将各种无定形药物于4℃储存1天、6天、20天、180天,再通过粉末XRD技术进行测试,并根据不同放置时间下无定形药物产生衍射峰的数量与尖锐程度来对其稳定性进行判断解释。实验结果显示,共无定形药物的稳定性明显优于单体无定形药物。并且发现,原来稳定性极差的无定形萘普生药物在与西咪替丁结合后,稳定性极大提升,180天后仍然保持无定形状态。通过衍射峰的位置我们还发现引起共无定形药物变质的原因是由其中稳定性较差的组分引起的。3.利用振动光谱技术研究共无定形药物分子间的相互作用:首先通过拉曼散射光谱技术对几种药物的晶态及无定形状态进行检测,结果表明各种药物的晶体与无定形态的拉曼散射峰存在明显区别,并通过主成分分析(PCA)法进行了验证。进一步将共无定形药物的拉曼峰与其对应组分的拉曼峰进行对比,发现某些峰出现了偏移、简并或消失的现象,这说明共无定形药物形成的过程中产生了新的分子间相互作用。通过查找解析相应的拉曼峰,发现不同药物间产生的相互作用是不同的,分别为π-π作用,成盐作用以及氢键作用。我们利用太赫兹时域光谱技术对几种的药物晶体及无定形状态进行检测,结果发现无定形药物的吸收系数明显高于晶体药物,但峰却更加平缓。为了解释相关太赫兹峰所代表的振动,我们还进一步做了量子化学计算模拟以及势能分析(PED),模拟分析结果与拉曼光谱检测所得结论一致。综上所述,我们制备并表征了三种共无定形药物,并对其稳定性进行检测,进一步通过振动光谱技术解释了共无定形状态下分子间的相互作用。阐明了影响共无定形药物稳定性的内在机理,为共无定形药物组分的筛选及应用做出了贡献。
【图文】：

无定形,分布状态,晶体,玻璃态

图 1.1 晶体药物粒子分布与无定形药物粒子分布状态。过冷液体，玻璃态以及玻璃化转变冷液体，玻璃态以及玻璃化转变是无定形状态中的几个重要的过程与 1.2）。从图中可以看出，在单一组分体系中，当熔融的液体从物质熔降温时，如果此时并未发生结晶，那么则会形成一种高黏度的液体无种液体成为“过冷液体”[19]。进一步冷却，直至当过冷液体降温至玻度时，这时从动力学角度而言分子几乎是处于“冻结”状态的，这时为“玻璃态”。对于过冷液体而言，玻璃态是一种非平衡态，这一状态豫行为，物质向着更稳定的状态迁移，这一现象称为“玻璃态”的“老随着这一过程的进行，，该状态的物理性质也会随之发生改变[20]。“老控制对于玻璃态的无定形药物的稳定性是极为重要的。

示意图,无定形态,晶态,温度变化

图 1.1 晶体药物粒子分布与无定形药物粒子分布状态。玻璃态以及玻璃化转变璃态以及玻璃化转变是无定形状态中的几个重中可以看出，在单一组分体系中，当熔融的液果此时并未发生结晶，那么则会形成一种高黏“过冷液体”[19]。进一步冷却，直至当过冷液从动力学角度而言分子几乎是处于“冻结”状”。对于过冷液体而言，玻璃态是一种非平衡态质向着更稳定的状态迁移，这一现象称为“玻程的进行，该状态的物理性质也会随之发生改璃态的无定形药物的稳定性是极为重要的。
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1;O657.37

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