对肿瘤微环境响应的抗癌纳米药物的研究

发布时间：2020-04-28 21:23

【摘要】：纳米技术已经开始在各个科学和技术领域发挥着重要作用。在生物医学应用中,纳米粒子开辟了新的视野,特别是用于生物传感,靶向递送治疗剂等。在药物递送系统(DDS)中,根据肿瘤微环境特定刺激设计出智能纳米载体是一个不断可以探索的领域。最近在材料化学和药物输送方面取得了进步,设计刺激响应载体药物传递系统已成为可能,理想的药物输送必须克服机体内的多重障碍并且还要达到在体内长循环和低毒副作用的平衡。本论文的主要内容可以分为如下两个部分:第一部分是通过对国内外现状和参考文献的研究,合成了载阿霉素的TPGS3350-Pep-DOXTPGS-Folate智能型酶敏感胶束。聚合物材料分为三层结构,首先是表面修饰亲水性的TPGS3350,包含聚乙二醇(PEG3350),延长纳米药物在体内长循环;将基质金属蛋白酶敏感的多肽PVGLIG材料和含长链聚乙二醇的TPGS3350相连,末端再用疏水性的化疗药物阿霉素(DOX)连接做成TPGS3350-Pep-DOX前药,再把前药和具有靶向性的TPGS-Folate混合,用薄膜水化法做成胶束。当该胶束进入肿瘤组织时,通过MMPs酶敏感识别切断长链PEG,暴露出靶向分子叶酸,然后胶束再以叶酸受体介导的内吞途径进入细胞,该胶束具有主动靶向、体内长循环、易于进入细胞,以及提高化疗的效果,同时降低了对其正常组织毒副作用。第二部分是设计出氧化还原敏感型的TPGS3350-SS-DTXTPGS3350-FOL胶束,由于肿瘤细胞内部的高浓度GSH,可以识别还原型的双硫键,切断双硫键释放抗癌药物多西紫杉醇,该胶束显著提高了多西紫杉醇化疗的抗癌效果,降低了其毒副作用。该胶束具有主动靶向、体内长循环,以及胞内药物快速释放等多重功能,在未来这种多功能智能胶束将会成为癌症治疗领域的热点。
【图文】：

Ｓｙｓｔｅｍｉｃ邋Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ邋Ｔｕｍｏｒ邋Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ邋Ｉｎｔｒａ－ｔｕｍｏｒａｌ邋Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ逡逑图１－２．纳米颗粒的药物递送的三个阶段【４３）逡逑在肝脏和脾脏中有特异性识别的细胞，这些特异性识别例如图１－２的肝脏中逡逑的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、肾脏等构成了网状内皮系统（ＲＥＳ）可以快速的清理小尺寸（５逡逑ｎｍ）和大尺寸（６００邋ｎｍ）的外源性药物，尺寸介于５０ｎｍ－２００ｎｍ之间的纳米药逡逑物一旦渗入肿瘤组织，颗粒穿过肿瘤基质抵抗高间质液压（ＩＦＰ）梯度，，并最终逡逑与靶细胞相互作用，释放药物来获得治疗效果［４３］。逡逑１．２．３．２肿瘤组织屏障逡逑纳米药物不仅要通过血液循环还需要到达肿瘤组织，根据肿瘤组织的独特性逡逑却阻止了纳米药物在肿瘤组织间隙的扩散和渗透。肿瘤细胞的快速发育，使肿瘤逡逑组织部位的淋巴系统受到破坏，造成了细胞中的组织液无法排除，使肿瘤组织间逡逑隙产生间质压。肿瘤组织部位的细胞生长比较迅速，可以分泌大量的多糖、胶原逡逑蛋白等

逡逑肿瘤组织的密集网络结构也是阻止纳米药物扩散到细胞的屏障，如图１＊４所逡逑示，Ｚｈ0ｎｇ［５Ｑ］等人通过对聚合物纳米药物的生物学性能的研宄，把这些肽类引入逡逑到纳米药物里面。可以增加在血液中长循环，增加在肿瘤部位的聚集和渗透，能逡逑有效的改善细胞摄取，增加了细胞的吞噬和更高效治疗肿瘤。Ｃｈｅｎｇ等人设计了逡逑多肽类的纳米药物，设计了穿膜肽不需要通过细胞膜介导的内吞途径进入细胞，逡逑还可以在细胞内避免被水解酶降解等优点［５１￥１。逡逑为了克服这些障碍，使载体成功地通过各种障碍，最后药物作为游离分子运逡逑输到肿瘤细胞组织部位，并且可以有效地进入细胞。纳米药物载体必须具有一定逡逑的载药能力，长循环能力和强大的扩散能力，只有具备这些性能才能更好地发挥逡逑治疗作用［４６
【学位授予单位】：天津工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1;TB383.1

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本文编号：2643880