FGFR4抑制剂的合成研究

发布时间：2020-05-25 23:47

【摘要】：恶性肿瘤已经成为人类健康的最大威胁。目前对于恶性肿瘤的治疗手段有手术、化疗、放疗、靶向治疗及综合治疗。其中,靶向治疗是当前相对活跃的研究热点,其治疗原理是使用具有特异性对抗癌细胞的失调或不正常蛋白质的小分子,如酪氨酸磷酸酶抑制剂。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一种受体蛋白酪氨酸激酶,现在发现的FGFR主要包括4种类型,即FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4,其信号传导在癌细胞增殖、迁移、血管生成和存活中起关键作用。最新研究表明通过靶向抑制FGFR的异常表达可实现对肿瘤的控制。目前针对FGFR1-3抑制剂取得了较多研究成果,但针对特异性FGFR4抑制剂的研究报道则相对较少。本文研究目标是合成一种新型小分子FGFR4抑制剂。在以2-氯-6-甲基吡嗪和2-氰基吡嗪为原料的小分子预实验的基础上,选择以3,5-二甲氧基苯甲醛、2-氯-6-甲基吡嗪为主要原料,合成目标分子N-((5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)甲基)丙烯酰胺,所经每一个单元反应及其收率分别为氟化27.4%、醛基还原82.7%、溴化64.7%、烷基化44.6%、氮氧化29.0%、氰化42.7%、胺化68.9%、苄基脱除70.4%、闭环73.0%、氰基还原61.0%和酰化47.2%。实验过程中每一步中间体通过核磁共振氢谱或氟谱进行定性鉴定,最终产物通过液相-质谱分析仪进一步确定目标分子,并通过高效液相色谱分析产物的纯度为95.04%。
【图文】：

信号通路,途径,过表达,胃癌

小细胞肺癌和多发性骨髓瘤等癌症的发生。FGFR 在各种细胞和组织中的表达不同，决定了细胞对特定配体的反应[8]：FGFR1 的过表达会引发乳腺癌和鳞状非小细胞肺癌等疾病[18, 19]；FGFR2 突变会导致胃癌和子宫内膜癌等病症[20, 21]FGFR3 异常表达与尿路上皮癌等相关[22]；FGFR4 的过表达可以增加胃癌[23]、肝癌[24]、前列腺癌、横纹肌肉瘤[25]、卵巢癌[26]、结肠癌[27]、皮肤黑素瘤等的发病概率[4]。因此，成纤维细胞生长因子受体被广泛认为是一类抗肿瘤的重要药物靶标，目前已经引起各国药物学家广泛关注。1.2.2 FGF19/FGFR4 信号的异常传导生长因子 FGF19 调节正常和可能癌变的各种细胞/生理功能（如胆汁酸代谢，增殖，分化和细胞运动）[28]。这种配体的信号通过介导其同源受体 FGFR和最近发现的辅助受体 klothoβ（KLB）调节，如图 1.1 所示。

路线图,逆合成,路线,化合物

12其中，化合物 A-F 均是未报道的新型小分子，化合物 H 和 I 价格昂贵，故拟采用化合物 G 和 J 为原料。2.2 合成路线确定结合逆反应路线的设计，设计出如下反应路线：
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.6

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