新型金属—酶催化剂的设计及其用于动态动力学拆分手性胺类化合物的研究

发布时间：2020-06-08 01:15

【摘要】：金属催化和酶催化在很长时间被认为是两个不同的领域,动态动力学拆分(DKR)则是金属-酶协同催化的成功应用。动态动力学拆分是一种对光学活性物质进行分离纯化的方法,在手性化合物的生产中得到了广泛应用。本篇文章中,以动态动力学拆分手性胺类化合物为探针反应,就金属-酶催化剂的设计及其在DKR反应的应用进行了研究。(1)首先对Pd@NH_2-MIL-101结合CALB-CLEAs动态动力学拆分胺进行了研究。本章中,我们通过还原法合成了金属纳米颗粒后将其负载到载体上得到了Pd@NH2-MIL-101金属加氢催化剂,结合CALB-CLEAs后应用于rac-1-苯乙胺的DKR反应中。在不添加外加碱情况下,反应4 h后得到了光学纯产物R-酰胺的得率和ee值均超过99%。此外,在本章中我们首次证明了温和的微波条件可以应用于胺的DKR。在与传统加热方式同等的温度下将反应时间降低到1 h并得到了超过99%的优异得率和ee值。该催化剂体系对不同底物也具有很好的普适性。催化剂重复使用9次仍保持较高活性,证实了金属-酶催化剂的稳定性。这种金属-酶共催化剂的组合也为DKR胺的微波工业应用提供了一种首选方法。(2)为实现动态动力学拆分的工业化,使用非贵金属代替贵金属是将来的发展趋势,但非贵金属容易使酶失活的特性一直是难以解决的问题。实现金属-酶活性位点的分离是解决这一问题的关键所在。针对这一问题,本章中制备了一种Yolk-Shell结构金属催化剂,可以实现金属材料与酶催化剂在核-壳材料不同区域的功能性分离。为进一步提高酶活力,我们在传统分层酶聚体的基础上,开发了一种新型双层酶聚体,使得酶聚体的内外均可以提供拆分反应的活性位点,进一步提高了游离酶CALB的固载率。我们将制备的Yolk-Shell结构金属催化剂与双层酶聚体相结合应用于rac-1-苯乙胺的一锅法DKR反应中。在无任何外加碱情况下,反应5 h后得到了光学纯产物R-酰胺的转化率为99%,ee值和选择性均99%。
【图文】：

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第一章上海师范大学硕士学如何制备得到单一药物价值的手性异构体，己成为世界各国的化学家和药们广泛关注的重大课题。手性化合物的生产通常基于以下三种主要方法：（1）从手性池中分离不对称合成; （3）动力学拆分(KR)[9]。在这些方法中，外消旋体的酶促工业上获得对映异构纯醇和胺最常见的方法，因为它在活性和选择性方面高的性能。在大多数报道的醇和胺的动力学拆分反应中，酶通过选择性酰映体之一来分解外消旋底物。酶通过酰基供体向底物转移酰基，它至少以等摩尔的量加入到反应中。遗憾的是，酶促 KR 和其他所有的拆分方法一存在最大理论收率只有 50%的局限性。克服这一缺点并实现理论收率 100个有效方法是动态动力学拆分，即将动力学拆分过程与原位外消旋化结合（图 1-1）。

伯胺,络合物

使用过高的反应温度是不可取的，因为它限制了可用的酶的种类与数量。此外，与胺外消旋化相关的另一个挑战是生成的亚胺中间体具有高度反应性，因此可以参与多个副反应，从而降低目标产品的收率。例如，亚胺在水的存在下容易水解成相应的酮。亚胺中间体还可以经受另一胺分子的亲核攻击以产生缩醛胺，可以进一步还原成仲胺副产物。研究发现，，这两种副反应通常都受到高温的影响，这进一步强调了获得高效温和的外消旋胺反应的重要性。Reetz 和 Schimossek 在 1996 年报道了胺的第一个 DKR 反应，其中 1-苯乙胺的DKR 是通过将 CALB催化的胺酰化与 Pd@C 催化的外消旋作用耦合来完成的[15]。遗憾的是，该 DKR 反应速度较慢，尽管反应时间为 8 天，但转化率仅为 60%。这项工作后，Bac kvall 证明 Shvo 二聚体在 110℃条件下可以作为一种有效的伯胺的外消旋化催化剂。由于消旋温度较高，而酶的拆分是在较低的温度下进行的，因此必须分步进行外消旋和拆分。然而，这个问题后来通过改用乙氧基取代的Shvo 模拟物得到了解决。通过配合物 12 和 Novozyme-435 相结合，该实验成功实现了几种脂肪族和苄基伯胺的一锅 DKR，产率和 ee 值均较高（图 1-2）。
【学位授予单位】：上海师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ426;TQ460.1

【参考文献】