手性离子液体拆分氟比洛芬对映体及其相关基础研究

发布时间：2020-07-02 19:39

【摘要】：氟比洛芬是一种临床上常用的非甾体芳基丙酸类手性抗炎药物,S-氟比洛芬对映体对于类风湿性关节炎、骨关节炎等有较好的治疗效果,R-氟比洛芬对映体几乎没有抗炎活性,但对于海尔默兹病和抑制肿瘤生长有较好的疗效。因此,通过手性拆分获得高纯度的单一氟比洛芬对映体具有重要的实用意义。手性离子液体作为绿色环保,结构可调节性强的拆分剂在手性分离方面已有一些应用,获得了较好的效果,受关注度持续增长。本文以手性离子液体为拆分剂,对氟比洛芬对映体的分离过程进行了研究。主要研究内容有:1.采用量子化学计算探究了手性拆分剂与对映体间相互作用机理,分析了手性氨基酸离子液体与氟比洛芬对映体间的相互作用力与结合能,用于指导离子液体种类的选取。对映体间结合能差值△E可作为拆分剂分离性能的评判依据,模拟结果表明1-丁基-3-甲基咪唑L-色氨酸盐([BMIM][L-trp])具有较好的手性识别作用。通过萃取实验验证了量子化学计算结果,[BMIM][L-trp]为萃取剂的体系选择性系数较高,并进一步研究了[BMIM][L-trp]为萃取剂的体系中有机溶剂种类、拆分剂浓度、消旋体初始浓度、pH、温度等因素对氟比洛芬萃取拆分过程的影响,同时通过反萃取过程实现了水相的再生,离子液体的重复回用。2.为进一步提高选择性系数,以[BMIM][L-trp]作为水相拆分剂,酒石酸酯作为油相拆分剂,采用双相识别手性液液萃取拆分了氟比洛芬对映体。考察了酒石酸酯种类对拆分效果的影响,并通过量子化学计算对拆分剂作用机理进行了探究,D-酒石酸二辛酯被选为合适的油相萃取剂。同时考察了有机溶剂种类、酒石酸酯浓度、消旋体浓度、温度等因素的影响。相比于单相识别,由于协同萃取效应,双相识别手性液液萃取体系选择性系数有一定提高。3.本文氟比洛芬萃取系统包含手性离子液体及其相关混合体系,其工业化应用需要大量的基础物性数据。相比于粘度、密度等性质,有关手性离子液体导热系数测量的报导非常有限。本文测定了常压(0.1 MPa)下温度283.15-333.15 K范围内[BMIM][L-trp]+水、[BMIM][L-trp]+乙醇、水+乙醇、[BMIM][L-trp]+甲醇四种二元体系的导热系数及[BMIM][L-trp]+水+乙醇三元体系的导热系数,并对数据进行了关联,精度较高。4.为进一步实现手性离子液体的循环回用,降低生产成本,通过化学键合的方式制备了咪唑基I-色氨酸固定化离子液体,考察了载体种类、反应溶剂、物料比等因素的影响,通过红外光谱、热重分析、扫描电镜等对负载效果进行了表征。将固定化后的离子液体用于吸附分离水相中的氟比洛芬对映体,研究了氟比洛芬浓度、温度、吸附时间、pH等因素对吸附效果的影响,采用吸附动力学模型和等温吸附模型对实验数据进行了关联。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1
【图文】：

拆分剂,包结拆分

传统拆分方法相比较，收率和纯度均较高，且反应速度快。＼￥７１＊６租等［１６］将合成的多种含逡逑有芳香环衍生物组成不同的拆分剂族并用于手性分离。其中酒石酸类衍生物Ｔ和ＴＡ（图逡逑１．１），主要用于碱性化合物的拆分，ａ－苯乙胺类衍生物ＰＥ－Ｉ，ＰＥ－ＩＩ和ＰＥ－ＩＩＩ（图１．２），对于逡逑酸性化合物的拆分效果较好。逡逑Ｔ逡逑Ｒ邋Ｈ，逦Ｒ＝Ｈ，邋ＯＭｏ逡逑图１．１拆分剂族Ｔ和ＴＡ逡逑Ｆｉｇｌ．邋１邋Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ邋ａｇｅｎｔ邋ｆａｍｉｌｙ邋Ｔ邋ａｎｄ邋ＴＡ逡逑Ｖｌｌ２逦Ｍ．逦ＮＨ，逡逑，ｊＸ邋0＾0Ｓ0Ｖ逡逑ｐｎ邋Ｉ逦Ｐｒ邋ＩＩ逦＾逦＾－＂１逡逑Ｒ－Ｈ，Ｍｃ，邋Ｂｒ逦Ｋ，＝Ｋ，＝Ｈ逡逑Ｒ，邋Ｈ邋Ｈ逡逑Ｒ，邋ＩＩ，邋Ｒ２邋ＮＯ，逡逑图１．２拆分剂族ＰＥ－Ｉ

过程图,消旋化,底物,过程

态动力学拆分可使无用的对映体转化为消旋体继续分离（反应底物消旋化），理论上所有底逡逑物都可以转化为单一对映体，产率能达到１００％，十分具有应用前景［１９］。底物消旋过程如逡逑图１．３所示。当消旋化过程的速率尺胃大于等于某一对映体快反应过程速率＆，且心和逡逑心足够大，此时原子利用率有所提高，转化率不再限制ｅｅ值，产率将有超过五成的可能。逡逑慢底物外消旋是动态动力学过程的核心。外消旋法主要分为化学催化外消旋和酶催化外消逡逑旋，但目前各个方法催化剂普遍成本较高且使用周期短，其工业化应用受到制约。逡逑人ｉｍ人逡逑人＼逡逑Ｓｓ邋一＾逡逑图１．３反应底物消旋化过程逡逑Ｆｉｇｌ．３邋Ｐｒｏｃｅｓｓ邋ｏｆ邋ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ逡逑１．２．３生物拆分法逡逑生物拆分即酶拆分法，由于酶活性中心的结构不对称性，对消旋体有较好的识别作用。逡逑给予一定的条件，酶能只催化单一对映体进行反应而生成不同的化合物，再利用分离手段逡逑使对映体分开。反应产物对映体过量值理论上可达１００％。随着多相反应器及酶固定化技逡逑术进一步发展，酶更加广泛的应用于对映体分离，生物拆分法越来越受到人们关注［２°，２１］。逡逑熊吉滨等［２２］利用氨基酰化酶固定化酶法，实现了邋Ｎ－乙酰－ＤＬ－３－甲氧基丙氨酸的对映体拆逡逑分，并优化了邋ｐＨ值、温度、底物浓度等过程条件，转化率最高可达９６％。Ｂａｎｄｅｉｒａ等［２３］逡逑固定化了邋ＬｉｐＧ９酶

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