类姜黄素二甲双胍金属钯（Ⅱ）配合物的合成及体外抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-07-04 13:18

【摘要】：癌症严重威胁着人类的生命健康。顺铂的发现开启了癌症治疗的新纪元,也极大地激发了广大科学家对金属抗癌药物的研究兴趣。然而铂类药物毒副作用大、生物利用率低以及耐药性的出现等缺点限制其在癌症治疗领域的进一步应用。钯与铂同族,并且钯(II)和铂(II)的配合物具有相似、相近的空间构型特征和物理、化学性质,因此钯(II)配合物作为潜在抗肿瘤药物引起了人们的广泛关注。姜黄素(curcumin)--姜黄根茎中提取的植物多酚,是一类具有迈克尔受体结构单元的重要天然产物,具有多方面的生理活性,如抗炎、抗氧化、抗感染、抗肿瘤等。然而姜黄素自身的水溶性与稳定性差、生物利用度低、用药计量大等弊端限制了其推广应用。姜黄素结构中的β-二酮结构单元使其可以与多种金属离子配位形成金属配合物,从而有效改善稳定性,扩大应用范围。二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病(T2D)的一线药物。近年来的研究表明,二甲双胍还具有降低癌症的发病率和死亡率的功能。作为小分子药物,二甲双胍具有成本低、毒副作用小、安全以及耐受性好的特殊优势。双胍结构中两个顺式亚氨基的存在使得其可作为双齿螯合配体与金属离子配位,同时,分子中的氢键供体和受体基团也有助于其与相关生物靶标的结合。因此,一些双胍金属配合物的合成及其抗肿瘤活性研究引起了科学家的关注。基于以上观点,本文设计合成了10个类姜黄素二甲双胍金属钯(II)配合物。在结构表征和稳定性研究基础上,对配合物的体外细胞毒性、细胞毒机制以及与生物大分子(CT-DNA、BSA)的相互作用进行了研究。研究内容包括以下三个方面:1、以二甲双胍为原料,经与氯亚钯酸钾及硝酸银反应得到了二甲双胍硝酸钯。进一步通过与系列类姜黄素的配位反应合成了10个类姜黄素二甲双胍金属钯(II)配合物。利用~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS对其结构进行了表征。并通过UV-vis法对配合物4a、4e以及所对应的配体3a、3e的稳定性进行了研究,结果表明配合物4a、4e的稳定性均大于各自配体3a、3e。2、以HeLa(人宫颈癌细胞),A549(人肺癌细胞),MCF-7、MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)和MGC-803(人胃癌细胞)等为模型,通过MTT法对所合成的配合物进行了体外细胞毒性的研究。结果表明配合物4a-4j对五种细胞系均有良好的细胞毒性(IC_(50)值为1.55~33.78μM)。其中,配合物4a对MDA-MB-231具有最大细胞毒性(IC_(50)=1.55μM),比对照组的顺铂高16倍。初步的机制研究表明,配合物4e可以将细胞生长周期阻滞在S期,并在短时间内诱导细胞产生大量ROS,从而对线粒体造成损伤引起线粒体膜电位降低,最终引发细胞凋亡。3、采用UV-vis、Fluorescence法研究了配合物4a、4e与CT-DNA和BSA的相互作用。实验结果表明配合物4a、4e与CT-DNA的结合方式均为嵌插模式。且配合物4a与DNA的结合能力要强于4e。配合物4a、4e与BSA均以1∶1的比例相结合,且配合物4e与BSA的结合能力要强于4a。
【学位授予单位】：河北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：O641.4;TQ460.1
【图文】：

配合物,用色,高分辨质谱,溶剂

图 2-2 配合物 4a 的1H NMR用色谱甲醇为溶剂，对配合物 4a-4j 进行了 HRMS 测试。以配合物 4a 为例（图 23），其高分辨质谱理论计算值为 570.1337，实测值为 570.1327，所有实验值与理论值的差值在误差范围内。图 2-3 配合物 4a 的高分辨质谱

高分辨质谱,配合物

图 2-2 配合物 4a 的1H NMR用色谱甲醇为溶剂，对配合物 4a-4j 进行了 HRMS 测试。以配合物 4a 为例（图 23），其高分辨质谱理论计算值为 570.1337，实测值为 570.1327，所有实验值与理论值的差值在误差范围内。

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