掺锶、铜中空生物玻璃药物控释纳米纤维支架的构建

发布时间：2020-07-13 05:01

【摘要】：全国每年由于肿瘤、创伤而需要骨移植修复治疗的患者数量高达几百万,生物活性、生物相容性、生物可降解性及力学性能良好的人工骨支架材料在骨缺损临床治疗中的需求极为迫切,且传统给药方式在体内的血药浓度波动大、药物利用率低,因此制备新型的具有药物控释性能的复合骨支架材料已成为亟待解决的问题。中空生物玻璃纳米球(HBGNs)生物活性良好,其独特的微观结构使其有能力控制所装载药物的输送行为,含Sr、Cu的掺杂中空生物玻璃纳米球(掺杂HBGNs)还具备额外的骨刺激、血管化能力及抗菌性能,能更好地应用于骨缺损治疗。本文选择掺杂中空生物玻璃载药纳米球(VAN@掺杂HBGNs)作为药物载体,将其与吸附性能及生物学性能优异的丝素蛋白(SF)复合,制备出新型有机/无机复合药物控释骨支架材料,并对其药物控释性能及体外生物活性进行系统研究。具体研究内容如下:(1)掺杂HBGNs的制备及体外生物活性研究以聚丙烯酸(PAA)为模板剂,结合溶胶-凝胶法,采用锶源或铜源替代部分钙源,制备掺杂HBGNs,进一步探究Sr、Cu掺杂对其形貌结构、组分及热学性能的影响,并通过SBF溶液浸泡法评估其体外生物活性。结果表明:采用不同摩尔比的SrO或CuO替换相应摩尔比CaO的方法能实现对掺杂HBGNs的可控掺杂。掺杂HBGNs为中空球形结构、表面光滑、粒径均匀、分散性良好,掺杂后其粒径减小,孔径、比表面积及孔容增大,热学性能更稳定;合适浓度(≤10 mol%)Sr、Cu掺杂能提高掺杂HBGNs的生物活性。(2)VAN@掺杂HBGNs的药物控释性能及体外生物活性研究以盐酸万古霉素(VAN)为模型药物分子,以掺杂HBGNs为药物载体,研究VAN@掺杂HBGNs在不同药物浓度下的药物装载性能,及其在不同pH值和温度条件下的药物控释性能,并进一步评估其体外生物活性。结果表明:VAN@掺杂HBGNs的载药率可通过药物浓度有效调控,其药物释放行为具有一定pH和温度响应性,VAN@HBGNs、VAN@5Sr-HBGNs的载药率、药物释放速率及药物累积释放率明显高于VAN@5Cu-HBGNs,且缓释时间持久;VAN药物分子的装载能够提高VAN@掺杂HBGNs的生物活性。(3)VAN@掺杂HBGNs/PEO/SF纳米纤维支架的构建及体外性能研究利用静电纺丝技术将VAN@掺杂HBGNs与SF复合,制备VAN@掺杂HBGNs/PEO/SF纳米纤维支架,进一步研究Sr掺杂对其形貌结构及组分的影响,以及载药纳米纤维支架在特定温度及不同pH值条件下的药物控释性能,并评估其体外生物活性。结果表明:载药纳米纤维支架中纤维完整连续、粗细均匀、表面平整光滑,Sr掺杂对其外观形貌无明显影响;载药纳米纤维支架均能实现VAN的持续释放,其释放行为具有一定pH响应性,VAN@5Sr-HBGNs/PEO/SF的药物累积释放率低于VAN@HBGNs/PEO/SF,但前期药物释放速率慢,缓释时间持久;浓度5 mol%Sr掺杂能提高载药纳米纤维支架的生物活性。综上所述,VAN@掺杂HBGNs/PEO/SF纳米纤维支架生物活性良好,可以实现药物的可控装载与释放,还可能具有骨刺激、血管化能力及抗菌性能,有望作为新型药物控释骨支架材料应用于生物医学领域。
【学位授予单位】：浙江理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1;TB383.1
【图文】：

1.1 骨组织工程支架材料1.1.1 骨组织工程支架材料骨骼是机体的支架，担负着运动、支持、承重、贮钙、造血等功能，是人体最容易引起缺损的组织器官[1]。据统计，全国每年骨缺损患者数量为 300～700 万，由肿瘤、创伤等接受骨移植修复治疗的患者数量约 220 万[2]。目前的临床骨移植方法中，自体骨移植由于骨诱导性、骨传导性及免疫相容性良好，一直被作为骨移植和修复的“金标准”，但其骨源极为有限，第二术区的创建也给病患带来了极大痛苦。而同种异体骨移植和异种异体骨移植虽然避免了第二术区，但骨源同样有限，还存在免疫排斥、病毒感染等危险[3]。随着材料学与组织工程学的发展，将人工骨支架材料植入体内为骨再生及修复带来了新希望。人工骨支架材料来源广泛、成型快速、安全可靠，其发展经历了第一代生物惰性材料、第二代生物活性或生物可降解材料及第三代组织工程材料[1,4]。骨组织工程支架修复骨缺损[5]如图 1.1 所示。

成范围和生物活性均受局限；高温熔融不仅能耗大、易使碱金属成份腐蚀设备，还易导致原料中 P 等元素挥发，以及 Ca2+溶解和 Si OH 官能团减少，使得 BG 成分难以控制，活性下降[15,16]。图 1.2 熔融 BG 制备工艺流程示意图（2） 溶胶-凝胶法。溶胶-凝胶法是 20 世纪 90 年代引入的 BG 制备技术，其制备工艺流程如图 1.3 所示。将玻璃前驱体在均相溶液中水解、缩聚而转化为溶胶，胶凝形成类似凝胶的液、固两相共存系统，陈化后聚集成三维网络结构的凝胶体系，干燥形成干凝胶，最终烧结得到玻璃块体。该法制备的 BG 具有均匀分布的连通微孔状组织结构、密度小、比表面积大，拓宽了 BG 具有生物活性的组成范围；温和的制备条件提高了 BG 的纯度和统一性；烧结时大量孔洞形成的微纳米介孔及制备时引入的 Na+、Ca2+大活性离子均有利于提高 BG 生物活性和降解速度[17,18]。

图 1.4 BG 的结构示意图 图 1.5 BG 与骨组织间的反应BG 具有生物活性是因为其表面能够诱导羟基磷灰石形成，其在模拟体液（Simulatedbody fluid，SBF）浸泡中的诱导过程如下[16,21]：第一阶段，BG 表面 Ca2+、Na+等离子的大量释放，并与 SBF 溶液中的 H+及 H3O+交换，Si O Si 键被溶解打断，Si OH 基团在界面处大量形成，H+的消耗导致溶液 pH 增大，弱碱环境下 Si OH 基团缩聚成带负电的结构疏松的富硅层。第二阶段，富硅层表面不断吸引 Ca2+，表层吸附的 Ca2+进一步吸引束缚 SBF 溶液中的PO43 与 CO32 ，形成无定型 CaO-P2O5相层。第三阶段，SBF 溶液中 OH 、CO32 等离子经由疏松层扩散进入，使无定型 CaO-P2O5相层最终矿化结晶成类骨碳酸羟基磷灰石（Ca5(PO4)3OH，HA）。HA 层能够与骨组织形成比较强的粘结力，可作为细胞粘附及增殖的良好基质。BG 与骨组织间的反应[22]如图 1.5 所示。1.2.3 生物玻璃的金属掺杂及有机复合

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本文编号：2752998