可控式水飞蓟宾纳米结晶给药系统的研究

发布时间：2020-08-11 16:38

【摘要】：水飞蓟宾是从水飞蓟的种皮中提取得到的中药有效成分,具有清除自由基、抗氧化、抗纤维化、抗肿瘤和保护肝脏等作用,特别适用于治疗病毒性肝炎,是一种低毒高效的保肝药,且对前列腺癌、结肠癌、乳腺癌等癌细胞增殖具有较强抑制作用。但水飞蓟宾水溶性差,现上市剂型为片剂和胶囊剂,生物利用度较低,严重影响了临床药效的发挥,使其应用和推广严重受限。本课题以水飞蓟宾为模型药物,核壳结构纳米结晶为关键技术,构建水飞蓟宾纳米结晶给药系统。纳米结晶技术是通过减小药物粒径,增加药物粒子的表面积,进而改善药物溶解度和溶出速率,从而提高其在人体的生物利用度和药物疗效;并能改善患者耐受性,减少增溶剂和潜溶剂等辅料的用量,避免辅料带来的不良反应。本课题以水飞蓟宾为模型药物,以PEG化改性的壳聚糖为多效应稳定剂,联合可生物降解的聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)为纳米笼载体,通过反溶剂沉淀法制备纳米笼式纳米结晶,构建溶出速率可控和体内过程可预期的纳米结晶递药系统。本课题主要研究内容:处方前研究;纳米结晶处方工艺的研究与制备,包括载体材料的制备,运用单因素法和星点-设计效应面法优化工艺与参数;水飞蓟宾纳米结晶制剂学性质研究,包括体外溶解度与溶出速率试验、形貌与粒径分析、晶型及结构确认与稳定性研究;新西兰家兔耳缘静脉注射水飞蓟宾纳米结晶的药物代谢动力学研究等。采用紫外分光光度法建立了水飞蓟宾的体外分析方法,水飞蓟宾在浓度为1-50μg·mL~(-1)范围内线性关系良好,日间、日内精密度试验结果和回收率试验结果均符合药物分析方法学要求。水飞蓟宾理化性质研究表明,水溶性较差且溶解度随pH值的增大而增加,在正辛醇-水中的分配系数Log P约为1.8,脂溶性与透过性较好,属于BCSⅡ类化合物,因此,用纳米结晶技术提高其溶解度和溶解速率可改善水飞蓟宾的生物利用度。聚乙二醇-聚己内酯纳米笼载体的制备并对其进行结构确认;采用反溶剂沉淀法制备水飞蓟宾纳米结晶,对处方工艺及参数进行了相应优化;采用单因素法研究了有机溶剂和稳定剂的种类,有机相和反溶剂相的比例及注入的速度,超声时间,结晶温度对粒径和PDI的影响,确定了最佳纳米笼式水飞蓟宾纳米结晶制备的工艺参数。运用星点设计-效应面法,以粒径,PDI和Zeta电位值为考察指标,建立相应数学模型,确定了最终的药物浓度和稳定剂浓度。最优处方条件下制备的水飞蓟宾纳米结晶粒径为137.60 nm,多分散系数为0.101,Zeta电位为-28.72mV,且该处方工艺具有良好重复性。根据透射显微镜、原子力显微镜研究表明,水飞蓟宾纳米结晶呈规整球形,分散性较好且分布较均匀。初步稳定性试验研究表明,纳米笼式水飞蓟宾纳米结晶在4℃下存储较稳定,且放置4周粒度分布无明显变化。为进一步提高纳米结晶的物理稳定性,进行了真空冷冻干燥工艺研究,以冻干品的外观、色泽和再分散性为指标,确定5%(w/v)甘露醇为最佳冻干保护剂。对冻干品的形貌,晶型结构和稳定性进行了研究,采用扫描电子显微镜观察表明纳米笼式纳米结晶呈现壳核结构,表面光滑,粒子大小较均一;DSC和XPRD法研究水飞蓟宾的晶型结构,结果表明反溶剂沉淀法和冷冻干燥过程并未改变水飞蓟宾晶型结构;FTIR研究表明,冻干品中水飞蓟宾的分子结构未发生改变仍保持原料药的分子结构,保证了药物的生物活性;冻干品在2-8℃条件下放置6个月后,粒径略增大,外观和再分散性无明显变化,稳定性显著提高;冻干品的溶解度较于水飞蓟宾原料药由31.29μg·mL~(-1)增大到110.84μg·mL~(-1),增溶效果明显;对冻干品进行体外释药性的研究表明,冻干品溶出速率较原料药有明显提高。采用HPLC法建立了新西兰家兔血浆中水飞蓟宾含量测定分析方法。新西兰家兔耳缘静脉注射水飞蓟宾原料药或纳米结晶冻干品10 mg·kg~(-1),经DAS 3.0药动学程序计算,得到原料药、冻干品的主要药动学参数。纳米结晶组C_(max)和AUC均高于溶液组,表明纳米结晶技术和PEG-PCL纳米笼载体可提高水飞蓟宾的生物利用度和改善体内药动学特征,有利于实现药物在体内长循环和可控式给药。本课题制备了纳米笼式水飞蓟宾纳米结晶,粒径较小且稳定性高,经静脉注射给药后明显提高水飞蓟宾在血液中浓度和滞留时间,有利于药效的发挥,为实现水飞蓟宾纳米结晶静脉给药提供了新思路。
【学位授予单位】：齐鲁工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ460.1;TB383.1
【图文】：

植物水,图片,水飞蓟宾

图 1.1 植物水飞蓟的图片是从水飞蓟植物的果实或种子中提取出的有效成分，属于1 分子紫杉叶素 (Taxifolin，类黄酮组分)和 1 分子松柏醇 (构成[4]。水飞蓟宾是由两种立体异构体组成的混合物。在部疾病，如肝炎、肝硬化等[5]，是一种有效的保肝药物[6内活性氧自由基、保护肝脏细胞膜免受损伤以及促进肝脏量研究表明，水飞蓟宾在降低血脂、抗血小板凝集、保护现良好治疗疗效[8]。近年研究发现，水飞蓟宾还具有抗前癌及结肠癌的作用，受到国内外的广泛关注。研究作用对某些肝毒素造成的肝损伤具有较好的保护作用。水飞蓟① 对肝细胞膜的保护作用，通过过氧化作用维持细胞膜流

水飞蓟宾,分子结构式

临床上主要对治疗 2 型糖尿病有显著作用[4, 11]。目前，水on ) 已经用来降低 2 型糖尿病患者的血糖水平。心肌作用可降低心肌细胞的受损，提高线粒体内蛋白的表达效率来而起到保护心肌细胞的作用[12]。同时，水飞蓟宾可减轻因细胞损伤。瘤作用表明，水飞蓟宾具有明显的抗肿瘤能力，其作用机制是抑酶，PTK）活性，例如抑制表皮生长因子和胰岛素生长因等[13]，对前列腺癌、结肠癌、乳腺癌以及肺癌[14]等有较强化作用具有良好的抗氧化和自由基清除的作用，可将羟自由基 ((O2-)，过氧化氢 (H2O2) 等清除，起到保护肝脏细胞作用[1

纳米,结构对比,制剂,结晶

料引起严重的不良反应等。2 纳米结晶简介2.1 纳米结晶研究进展近年来，越来越多的新的活性药物分子被发现，其中 90 ％药物分子属于性药物[17]。根据生物药剂学分类系统 (BCS)，70 ％的难溶性药物分子属于 B 类化合物[18]，即低溶解性，高渗透性。据不完全统计，全球每年因药物难溶题而造成临床用药损失高达 600 亿美元。同时，由于药物在体内的的生物利极低，患者只能加大药物剂量才能达到治疗的效果，而大剂量的给药可能导副作用，带给患者极大地身体伤害。一般用来提高生物利用度的制剂方法有[19]、环糊精包合[20]、乳液、固体分散体等[21-23]。这些方法虽然能改善药物难问题，但是也存在一些缺陷，例如使用环糊精包合技术时对药物分子要求很体分散体又存在物理稳定性差的问题[24]。

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