含硼酸基团的生物亲和探针分子的设计、合成

发布时间：2020-09-19 20:08

　　 天然来源化合物往往具有强力的生物活性,是重要的活性先导化合物来源。在新药研发过程中,发现活性先导化合物仅仅是前提,确定其靶标是新药研发过程中的关键步骤。活性化合物靶标的明确不仅对活性化合物进一步的结构优化具有指导意义,而且对研究其在生命体内的作用机制也是关键。因此,设计出一种探针分子并通过其钓取到天然状态下的靶标蛋白是具有十分重要的意义的。一般活性小分子探针是将活性化合物和生物素(Biotin)等报告基团通过一定长度的连接基团连接起来,将其与细胞或者细胞裂解液共孵育,在探针与靶标蛋白结合以后,使用表面键合有链霉亲和素的磁珠将探针从溶液中分离来纯化和富集靶标蛋白。本文以半胱氨酸为母核,通过在其上组装报告基团、活性基团和不同的硼酸亲和基团合成多种不同的生物亲和探针分子,用来探讨在探针中引入硼酸亲和基团作为可逆的亲和辅助基团对探针与靶标蛋白之间亲和作用的影响。首先设计合成探针功能基团,我们以半胱氨酸为母核,通过将其羧酸部位酰胺化反应之后,再进行点击(click)反应连接上作为报告基团的生物素部分。之后通过酰胺化反应分别在侧链氨基部位连接上苯环基团、对位苯硼酸基团、间位苯硼酸基团以及光亲和基团二苯甲酮,合成4种不同的探针功能基团。用于比较含有硼酸基团的亲和探针分子与光亲和探针分子在结合靶标蛋白能力上的差异。同时,以3-巯基丙酸为母核,通过酰胺化反应和点击反应合成不带侧链亲和基团的探针功能基团,作为空白对照。此外,设计优化通过亲核取代反应、酰胺化反应,将溴代马来酰亚胺基团引入到新生霉素结构中,即活性基团部分的合成路线,该合成路线操作简便,收率较高。最后,通过巯基与马来酰亚胺之间的反应将活性基团与探针功能基团组装起来,共合成了5种不同的亲和探针分子20a、20b、20c、20d和20e。所得的探针分子,将在后续的研究中用于探讨硼酸基团作为一种亲和辅助基团在钓取靶标蛋白上的作用。
【学位单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ464

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本文编号：2822941