基于主客体超分子结构的药物载体材料的制备及其性能研究

发布时间：2020-11-06 10:30

　　 近几十年来,药物载体材料经过不断的发展,在诸多医学分支的应用越来越广泛,尤其是在肿瘤的诊断与治疗上。但由于体内药物递送及临床应用的复杂性,目前常用的药物载体系统难以满足临床需求,迫切要求开发新型的多功能药物载体。主客体超分子是一类基于非共价键自组装而成的聚集体,与基于共价键交联的体系相比,主客体超分子具有制备简单、可逆自组装以及多重刺激响应等诸多优点,在构建药物载体材料方面有着巨大的潜在应用价值。本论文旨在从主客体超分子结构出发,利用环糊精主客体作用构建新型的多功能药物载体材料,主要内容分为如下两个部分:(1)合成出了一种含氨基葡萄糖侧基的两亲性聚轮烷分子,并由其构建出具有肿瘤靶向功能的纳米载药胶束。该聚轮烷以α-环糊精为主体分子,聚乙二醇为客体聚合物,天然疏水性分子胆酸为封端基团构建而成,再利用丁二酸酐对α-环糊精上羟基进行化学改性并成功接枝了肿瘤靶向配体氨基葡萄糖。其在水中能够通过亲疏水自组装作用形成纳米胶束,并可负载抗肿瘤药物阿霉素。我们利用动态光散射、透射电子显微镜以及紫外-可见分光光度法等手段表征了聚轮烷胶束的自组装及载药释药性能。实验结果表明载阿霉素胶束的平均粒径约为148 nm,载药量约为13.6%。载药胶束在pH=5.5条件下的药物累积释放比在生理条件下更快,具有一定的控制释放性能。体外细胞实验结果表明,通过将氨基葡萄糖单元引入聚轮烷分子,使得该载药胶束表现出了对小鼠乳腺癌4T1细胞的选择性识别,具有较好的主动靶向性能。同时,载阿霉素胶束对4T1细胞的药物半致死浓度约为2.5 mg/L,与游离阿霉素的杀伤效果相接近。该聚轮烷药物载体具有优异的生物相容性并易于修饰,为靶向药物载体的设计提供了新的思路和策略。(2)制备出了一种基于环糊精/胆酸主客体分子对交联的聚乙烯醇(PVA)超分子载药水凝胶,该体系可原位成胶并局部持续递送药物。β-环糊精和胆酸分别接枝在低分子量PVA链段上,通过简单共混两种PVA基聚合物的低粘度水溶液即可原位形成水凝胶,其成胶时的固含量可低至7.0 wt%。通过改变PVA上胆酸单元的接枝率可以调节水凝胶的力学性能以及凝胶-溶胶转变温度。可逆的主客体相互作用使得该水凝胶在室温下便具有快速的自愈合能力,并能在1分钟内恢复其原有力学性能。体外细胞及溶血实验结果表明,所合成的两种PVA基聚合物具有良好的生物相容性。此外,我们选取荧光标记的葡聚糖作为大分子药物模型探究了水凝胶的药物缓释性能,在生理条件下载药水凝胶24小时内能缓慢释放出约74%的葡聚糖分子,具有一定的药物缓释效果。该类低分子量PVA基超分子水凝胶解决了采用冻融法制备常规PVA水凝胶操作不便等缺点,可更方便的作为药物载体应用于生物医学领域。
【学位单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：TQ460.1
【部分图文】：

2图 1-1 各种微纳尺度药物递送载体的示意图[8]Figure 1-1. Schematic illustration ofvarious types ofmicro/nano drug carriers[8物胶束胶束是由两亲性聚合物在溶剂中自组装形成的一种具有核壳结的疏水部分受到水分子的排斥以及相互之间的疏水作用而形成部分则分布在内核外围形成胶束的亲水外壳。从上世纪 80年代聚合物胶束用于药物递送至今[9]，聚合物胶束已发展成为纳米物递送系统之一[10]。胶束可以通过物理包埋或共价键合的方式负载药物，具有制备

图 1-2 宏观水凝胶在药物递送中的应用[26]Figure 1-2. Application of macroscopic hydrogel in drug delivery[26]通过手术植入体内的水凝胶用于药物递送在临床上已经取得了成功，如一种递形态发生蛋白的I型胶原水凝胶，通过手术植入体内用于治疗长骨骨折和脊柱融合[于药物递送的上皮组织主要包括皮肤，肠上皮和粘膜等，由合成聚合物如聚乙烯天然大分子如藻酸盐、胶原和壳聚糖等制备出的宏观水凝胶广泛用作伤口敷料经组织进行药物递送[39]，并在负载递送蛋白质类药物如胰岛素和降钙素等方面取得功[7]。此外，当药物递送的靶点位于人体组织内部或当生物屏障对药物具有低渗透，水凝胶在体内的放置则是必需的。然而，手术植入极有可能会导致患者不适并一定的手术风险。为解决这个问题，注射型水凝胶的开发成了研究的重点。注射凝胶主要可分为三大类，一是基于体内凝胶化的水凝胶；二是体外凝胶化，但在足够的剪切应力时可转变为流动状态的剪切变稀水凝胶；三是体外凝胶化，但较发生塌陷可用于微创递送，然后在体内恢复形状的形状记忆水凝胶等。

华南理工大学硕士学位论文 1,4-糖苷键的氧原子一起构成了环糊精分子的空腔。这种特殊的官能团排糊精分子具有一个外腔亲水、内腔疏水的锥桶形结构[45-47]。这一独特的得环糊精可以与多种类型的小分子甚至一些大小和形状与其空腔相匹配主客体相互作用形成包合物。
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本文编号：2873022