噻萘普汀钠的合成工艺研究
发布时间：2021-01-12 07:38
本论文对抗抑郁药噻萘普汀钠的合成工艺进行了研究。第1章引言部分,简单介绍了噻萘普汀钠的研究背景。第2章对文献报道的合成路线进行汇总,并选择两个关键中间体为节点,将合成路线分成三个部分分别介绍。首先对合成第一个关键中间体4-氯-2-（N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的文献路线进行分析对比,指出其中具有较明显不可取方面的路线,比如原料昂贵不易得,或合成步骤长,或不符合目前安全环保要求等,并初步确定起始原料及路线等。从此中间体出发到第二个关键中间体3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物的路线较少,且区别不大。从第二个中间体开始到目标产物噻萘普汀钠路线较多,本着原料易得、反应安全可靠的宗旨,选择了以7-氨基庚酸酯为侧链与关键中间体进行反应的路线。在第3章中,按选定的路线对各文献进行了详细的分析,本着更安全、更环保、更适合工业化的原则,对相应的合成路线进行了改进。选择以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,经过酯化反应、重氮化反应、磺酰化反应、胺化反应,制得中间体4-氯-2-（N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯,并对其中的部分试剂进行...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：64 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图４－２中间体３ＨＰＬＣ图谱??４．２．５物料配比对收率的影响??
?１００．０００??图４－２中间体３ＨＰＬＣ图谱??４．２．５物料配比对收率的影响??中间体３的合成工艺是在专利［３８］的基础上加以改进的，因此，在投料配比及??反应条件上，除了改进的部分需要试验确定以外，其他部分都参考上述专利条件。??改变焦亚硫酸钠与４－氯－２－氨基苯甲酸的投料比例考察反应收率，具体结果??见图４－３所示：??６８％??６６％?６５－５〇％?６５〇／〇?６５＇Ｓ〇％??６４％?ｅ２％?■??ｒ２％?■?■?■?■—??Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ??５４％?．ＨＬＷＭ?■■?Ｈｉ?Ｈｉ??１：１?１．１：１?１．２：１?１．３：１?１．４：１??配比??图４－３物料配比对中间体３收率的影响??从上图结果可以看出，当物料配比达到１．２：?１时收率较高，低于１．２：?１时??收率开始降低，但高于此比例也不再使收率增加，因此选定１．２：?１为焦亚硫酸??钠与４－氯－２－氨基苯甲酸的投料配比。??２６??
（２）高效液相色谱图：??与自制对照品液相图谱对比，确定中间体４相对保留时间在２ｍｉｎ左右，中??间体４的高效液相纯度为９９．９％左右；具体见图４－５所示：??４０－?－４０??Ｉ?２°－?ｓ?ｅ?ｓ?§?－２０?Ｉ???ｊ＿＾?口?〇??０?５?１０?１５?２０?２５?３０??ＭｔｆＨｉｔｅｓ??Ｉ＂＼ｒｌ０００－２２５ｎｍ?Ｒｅｓｕｌｔｓ???峰编号?保留时间?ｍｍ?面积ｇ分比??１?０６５７?６６６?０．００３??２?２．０６０?２１７３７０９７?９９．９７９??３?Ｓ．８７０?１３６９?０．００６??４?１０．８７２?９７３?０．００４??５?１５．２０３?１６１６?０．００７??Ｔｏｔａｌｓ???２Ｉ７４１Ｔ２１??１００．０００??图４－５中间体４ＨＰＬＣ图谱??４．３．Ｓ反应温度的确定??有文献［５（）］提及中间体３在水中几乎不溶，因此在水解反应时需要使用到有??机溶剂来增加溶解度，但本论文经过试验发现，在没有有机溶剂存在的条件下提??高反应温度也可使反应顺利进行。具体实验现象及收率如表４－４所示：??表４－４反应温度对中间体４反应的影响??—?实验号?反应温度／°Ｃ?实验现象?收率／％??１?５０?±３?物料不完全溶解?——??２?６０?±３?２４ｈ反应不完全?８０．０??３?７０?±３?１２ｈ反应完毕?９４．８??４?８０?±３?３ｈ反应完毕?９５．２???５?９０±３?２ｈ?反应完毕?９５Ａ???从上表数据中可以看出
【参考文献】：
期刊论文
[1]二氧化硫的循环与再利用[J]. 王明,姜雪峰. 科学通报. 2018(26)
[2]微波辅助合成噻萘普汀重要中间体三环酮[J]. 吴春姗,汤军,郑兵,张桢桢,吴霖娇. 化学研究与应用. 2017(02)
[3]噻奈普汀与阿米替林治疗抑郁症的系统评价[J]. 杜彪,谢星星,范小冬,杜扬,孔文强,张春燕. 药物评价研究. 2016(05)
[4]噻奈普汀与帕罗西汀对抑郁症患者疗效和安全性的系统评价[J]. 杜扬,杜彪,张杰,谢星星. 中国临床药理学杂志. 2016(07)
[5]噻奈普汀治疗脑卒中后抑郁对患者生活质量及神经功能的影响[J]. 信廷想,张彩红. 临床医学. 2016(03)
[6]噻奈普汀与氟西汀对照治疗抑郁症患者的系统评价[J]. 杜彪,杜扬,张杰. 中国现代应用药学. 2015(08)
[7]抑郁症的发病机制与治疗进展[J]. 杨敏,康洪钧,戴晓畅. 四川生理科学杂志. 2015(03)
[8]噻奈普汀与SSRI类药物比较治疗抑郁症有效性和安全性Meta分析[J]. 郭静,曾粒,陈建军,周林科,徐忆,谢鹏. 重庆医科大学学报. 2014(06)
[9]1种合成噻奈普汀中间体的新方法[J]. 严招春. 化工生产与技术. 2013(05)
[10]抗抑郁药噻萘普汀钠的合成新工艺[J]. 张秀兰,杨艺虹,张珩,黄娇娇,林晨. 广东化工. 2013(02)
本文编号：2972440
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：64 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
图４－２中间体３ＨＰＬＣ图谱??４．２．５物料配比对收率的影响??
?１００．０００??图４－２中间体３ＨＰＬＣ图谱??４．２．５物料配比对收率的影响??中间体３的合成工艺是在专利［３８］的基础上加以改进的，因此，在投料配比及??反应条件上，除了改进的部分需要试验确定以外，其他部分都参考上述专利条件。??改变焦亚硫酸钠与４－氯－２－氨基苯甲酸的投料比例考察反应收率，具体结果??见图４－３所示：??６８％??６６％?６５－５〇％?６５〇／〇?６５＇Ｓ〇％??６４％?ｅ２％?■??ｒ２％?■?■?■?■—??Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ??５４％?．ＨＬＷＭ?■■?Ｈｉ?Ｈｉ??１：１?１．１：１?１．２：１?１．３：１?１．４：１??配比??图４－３物料配比对中间体３收率的影响??从上图结果可以看出，当物料配比达到１．２：?１时收率较高，低于１．２：?１时??收率开始降低，但高于此比例也不再使收率增加，因此选定１．２：?１为焦亚硫酸??钠与４－氯－２－氨基苯甲酸的投料配比。??２６??
（２）高效液相色谱图：??与自制对照品液相图谱对比，确定中间体４相对保留时间在２ｍｉｎ左右，中??间体４的高效液相纯度为９９．９％左右；具体见图４－５所示：??４０－?－４０??Ｉ?２°－?ｓ?ｅ?ｓ?§?－２０?Ｉ???ｊ＿＾?口?〇??０?５?１０?１５?２０?２５?３０??ＭｔｆＨｉｔｅｓ??Ｉ＂＼ｒｌ０００－２２５ｎｍ?Ｒｅｓｕｌｔｓ???峰编号?保留时间?ｍｍ?面积ｇ分比??１?０６５７?６６６?０．００３??２?２．０６０?２１７３７０９７?９９．９７９??３?Ｓ．８７０?１３６９?０．００６??４?１０．８７２?９７３?０．００４??５?１５．２０３?１６１６?０．００７??Ｔｏｔａｌｓ???２Ｉ７４１Ｔ２１??１００．０００??图４－５中间体４ＨＰＬＣ图谱??４．３．Ｓ反应温度的确定??有文献［５（）］提及中间体３在水中几乎不溶，因此在水解反应时需要使用到有??机溶剂来增加溶解度，但本论文经过试验发现，在没有有机溶剂存在的条件下提??高反应温度也可使反应顺利进行。具体实验现象及收率如表４－４所示：??表４－４反应温度对中间体４反应的影响??—?实验号?反应温度／°Ｃ?实验现象?收率／％??１?５０?±３?物料不完全溶解?——??２?６０?±３?２４ｈ反应不完全?８０．０??３?７０?±３?１２ｈ反应完毕?９４．８??４?８０?±３?３ｈ反应完毕?９５．２???５?９０±３?２ｈ?反应完毕?９５Ａ???从上表数据中可以看出
【参考文献】：
期刊论文
[1]二氧化硫的循环与再利用[J]. 王明,姜雪峰. 科学通报. 2018(26)
[2]微波辅助合成噻萘普汀重要中间体三环酮[J]. 吴春姗,汤军,郑兵,张桢桢,吴霖娇. 化学研究与应用. 2017(02)
[3]噻奈普汀与阿米替林治疗抑郁症的系统评价[J]. 杜彪,谢星星,范小冬,杜扬,孔文强,张春燕. 药物评价研究. 2016(05)
[4]噻奈普汀与帕罗西汀对抑郁症患者疗效和安全性的系统评价[J]. 杜扬,杜彪,张杰,谢星星. 中国临床药理学杂志. 2016(07)
[5]噻奈普汀治疗脑卒中后抑郁对患者生活质量及神经功能的影响[J]. 信廷想,张彩红. 临床医学. 2016(03)
[6]噻奈普汀与氟西汀对照治疗抑郁症患者的系统评价[J]. 杜彪,杜扬,张杰. 中国现代应用药学. 2015(08)
[7]抑郁症的发病机制与治疗进展[J]. 杨敏,康洪钧,戴晓畅. 四川生理科学杂志. 2015(03)
[8]噻奈普汀与SSRI类药物比较治疗抑郁症有效性和安全性Meta分析[J]. 郭静,曾粒,陈建军,周林科,徐忆,谢鹏. 重庆医科大学学报. 2014(06)
[9]1种合成噻奈普汀中间体的新方法[J]. 严招春. 化工生产与技术. 2013(05)
[10]抗抑郁药噻萘普汀钠的合成新工艺[J]. 张秀兰,杨艺虹,张珩,黄娇娇,林晨. 广东化工. 2013(02)
本文编号：2972440
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