生物体系的增强采样方法与静电极化模型研究

发布时间：2021-04-19 15:34

　　随着理论方法和计算机技术的快速发展,生物体系的理论与计算模拟可以展示蛋白质和酶等体系的微观结构及其动态演变性质,在药物设计与筛选、药物与蛋白作用机理解释等方面起到了重要的作用。然而,生物体系的计算模拟在具有特定生物功能的结构预测以及静电描述等方面仍然面临着一些挑战。通常,我们研究的生物体系涉及成千上万个原子,结构复杂,分子骨架具有较大的柔性、自由度较高,分子构象转变的势能面崎岖且存在无数个能量极小点和亚稳态结构,传统基于力场的分子动力学模拟无法在较长时间尺度下追踪生物分子在整个势能面上的构象变化。因此,如何在有限的时间内尽可能地遍历构象空间,是一个亟需解决的问题。另一方面,虽然分子力场方法的计算量（随原子个数呈平方次增长）远小于量子化学计算（呈3～6次幂增长）,但是,传统的分子力场模型中原子电荷值是预先设定的固定值,无法描述生物体系中氢键作用及带电基团的静电极化效应。如何将量子化学计算引入分子模拟、精确地描述体系的极化效应,也是一个重要的科学问题。在本文中,我们针对上述两个问题,围绕如何“更快”地观察到结构的变化以及如何“更精确”地描述体系中的极化效应等问题开展系统的理论研究,分别发展... 

【文章来源】：南京大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：157 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 生物分子体系简介
    1.2 生物模拟计算方法简介
        1.2.1 分子动力学模拟
        1.2.2 增强采样技术研究现状
        1.2.3 生物体系中静电极化效应
    1.3 本论文主要内容
第二章 理论研究方法
    2.1 量子力学（QM）
    2.2 分子力学（MM）
    2.3 分子模拟
        2.3.1 蒙特卡罗模拟（MC）
        2.3.2 分子动力学模拟（MD）
    2.4 增强采样原理
        2.4.1 伞型采样
        2.4.2 Meta Dynamics
    2.5 统计分析方法
        2.5.1 径向分布函数
        2.5.2 正则模分析
        2.5.3 主成分分析
第三章 数据驱动的蛋白质构象增强采样方法
    3.1 引言
    3.2 终态结构未知的DA2增强采样方法
        3.2.1 计算模型
        3.2.2 DA2计算结果
    3.3 终态结构已知的teDA2增强采样方法
        3.3.1 计算模型
        3.3.2 teDA2计算结果
    3.4 DA2方法的改进
        3.4.1 三维空间的旋转操作
        3.4.2 Metropolis能量判断
        3.4.3 几何结构判断
        3.4.4 测试结果
    3.5 本章小结
第四章 静电极化模型及其在药物分子与生物膜中的应用
    4.1 引言
    4.2 不同静电环境下的介电常数
    4.3 熵与极性调控的药物分子在膜中的分配与输运
        4.3.1 显式极化模型
        4.3.2 隐式极化模型
        4.3.3 两种极化模型预测logP
        4.3.4 中性的药物分子较质子化的药物更容易穿过细胞膜
a会随着位置的变化发生改变">        4.3.5 药物分子的pK_a会随着位置的变化发生改变
        4.3.6 熵和极性是药物分子穿膜的重要因素
        4.3.7 logP的快速预测
    4.4 本章小结
第五章 博士期间其他工作介绍
    5.1 菌毛蛋白Geobacter sulfurreducens Pili导电率的计算
    5.2 电场下生物分子开关的分子动力学模拟
第六章 全文总结与展望
参考文献
附录A 附录
博士学位期间发表论文和参加学术会议情况
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]外部电场下水分子间静电相互作用的分子动力学研究（英文）[J]. 朱强,阚子规,马晶.  电化学. 2017(04)
[2]Theoretical study of interactions between human adult hemoglobin and acetate ion by polarizable force field and fragmentation quantum chemistry methods[J]. YAN XiuFen,JIANG Nan & MA Jing School of Chemistry and Chemical Engineering,Institute of Theoretical and Computational Chemistry,Key Laboratory of Mesoscopic Chemistry of MOE,Nanjing University,Nanjing 210093,China.  Science in China（Series B:Chemistry）. 2009(11)



本文编号：3147823