选择性凝血因子XIa抑制剂的设计、合成及生物活性评价

发布时间：2021-07-25 00:30

　　抗凝血药物通过减少凝血过程中产生的凝血酶量来控制血栓的形成,已经成为临床上治疗血栓性疾病的主要药物。但现有抗凝血药物在使用后往往出现影响生理止血、适应症狭窄等不良反应。活化的FXI（FXIa）是控制凝血酶生成量的关键因子,对血栓的形成起着重要的作用。研究表明,FXIa抑制剂能够降低血栓发病率,同时减少出血事件。目前,部分FXIa小分子抑制剂正处在不同的研究开发阶段,但没有药物被批准上市。已报道的FXIa抑制剂往往存在选择性不高和药代动力学不理想等缺点。本课题以BMS-962212为先导化合物,设计并合成了41个具有谷氨酸骨架、天冬氨酸骨架和甘氨酸骨架的目标化合物。对化合物进行FXIa和KLKB1酶抑制活性测试,筛选出多个高活性的结构新颖的选择性FXIa抑制剂。天冬氨酸骨架化合物大都具有较好的活性及选择性,例如F22(IC₅₀=7.7 nM)、F23(IC₅₀=11.5 nM)、F24(IC₅₀=7.8 nM)、F27(IC₅₀=14.2 nM)和F29(IC₅₀=18.5nM)... 

【文章来源】：合肥工业大学安徽省 211工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：107 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

（A）与多肽底物结合的FXIa的晶体结构；（B）与苯丙氨酸衍生物1结合的FXIa的晶体结构

壳坝行矶郌XIa小分子抑制剂正处于不同的研发阶段，但无任何FXIa抑制剂被批准上市。美国BMS公司针对可逆FXIa小分子抑制剂开展了许多研究，其中已经进入临床II期研究的可逆FXIa小分子抑制剂BMS-962212对FXIa具有理想的活性，但其对KLKB1的选择性有待进一步提高。FXIa与Trypsin、KLKB1的活性位点同源性较高，特别是与KLKB1的同源性高达60%，加之目前对结合热区的化学生物学特征认识模糊，导致报道的大部分FXIa抑制剂的选择性有限，难以提高。叠合同源性高的FXIa（PDB4TY7）、Trypsin（PDB1YP9）和KLKB1（PDB5TJX）晶体结构，如图2.1所示，Trypsin没有与FXIa的Tyr58B对应的氨基酸残基，KLKB1与FXIa的Tyr58B对应的氨基酸残基是Asp437。结合已报道FXIa抑制剂的构效关系的分析，我们推断Tyr58B是设计选择性FXIa小分子抑制剂的关键残基，寻找与之作用的有效基团，可提高FXIa抑制剂的选择性，为化合物精准设计提供了思路。图2.1（A）FXIa与Trypsin晶体结构叠合示意图；（B）FXIa与KLKB1晶体结构叠合示意图Fig2.1(A)SchematicdiagramofFXIaandTrypsincrystalstructuresuperposition;(B)SchematicdiagramofFXIaandKLKB1crystalstructuresuperposition分析大部分FXIa抑制剂与FXIa共晶结构显示，配体与FXIa活性位点主要有S1、S1′和S2′三个结合区域[60]。BMS-962212与FXIa蛋白的共晶结构尚未见报道，BMS公司的Donald等人报道了BMS-962212与FXIa蛋白分子对接图[50]，

第四章选择性FXIa抑制剂的生物活性评价50图4.1化合物F27（绿色）、BMS-962212（红色）在FXIa结合位点的叠合图Fig4.1DockingdiagramofcompoundF27(green),BMS-962212(red)inFXIabindingsite

【参考文献】：
期刊论文
[1]凝血因子XI抑制剂研究进展[J]. 任燊红,毛自敏,孔毅.  药学学报. 2019(06)
[2]抗血小板聚集作用机制研究进展[J]. 许丹丹,徐雅娟,解生旭,刘悦,宝艳儒,陈奇.  中华中医药学刊. 2019(03)
[3]治疗血栓性疾病药物的研究进展[J]. 王建青,赵宝泉.  河北医学. 2007(09)
[4]急性脑梗死的溶栓治疗进展[J]. 黄如训.  中国医刊. 2000(02)



本文编号：3301739