双硫仑及其衍生物对Hu-FBPase的共价变构调控机理的研究

发布时间：2022-01-12 03:25

　　糖尿病是一个全球性健康问题,被认为是历史上最大的流行病之一。而Ⅱ型糖尿病（T2DM）约占所有糖尿病病例的86%,其特征是由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用受损导致的高血糖。人体肝脏果糖-1,6-二磷酸酶（Hu-FBPase）是糖异生途径中的一个速控酶,其在内源性葡萄糖过量生产中的作用已被广泛认识,成为治疗Ⅱ型糖尿病的重要靶点。Hu-FBPase是一个同源四聚体,每个单体上均含有一个底物结合位点和一个AMP变构位点。目前针对Hu-FBPase抑制剂的设计主要是结合于AMP变构位点的抑制剂,其作用方式为可逆的非共价结合,因此其抑制效果的有效时长较短;且此类抑制剂大多数是AMP类似物,而AMP广泛参与人体重要的生理调控,因此作用于AMP变构位点的抑制剂往往伴随着选择性差以及毒副作用较大的问题。而开发一个作用于新位点的新药物所需成本高、时间长,所以我们采取老药新用策略设计靶向Hu-FBPase新位点的新降糖药物。本文主要进行了以下研究工作:1.测试了戒酒药物双硫仑对Hu-FBPase的抑制活性,发现双硫仑可以抑制Hu-FBPase,其IC50为2.65±0.31 μM;探求其作用方式为共价结合于C... 

【文章来源】：华中师范大学湖北省 211工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

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图１．１?２０１９年全球糖尿病患者分布情况［２］??糖尿病主要分为Ｉ型糖尿病和ＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）；其中，Ｉ型糖尿病是由自??

硕士学位论文??Ｎ４?ＡＳＴＥＲ＇Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??Ａ?Ｂ??Ｉｎｓｕｌｉｎ?ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ?Ｉｎｓｕｌｉｎ?ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ??ｉｎｓｕｌｉｎ?ｒ＜？ｐｏｒ？ｅ?Ｅｎｈａｎｃｅｄ?ｉｎｓｕｌｉｎ?ｒｃ＾ｉｏｎｓ＾??Ｃ??Ｉｎｓｕｔｉｎ?ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ??Ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ?ｉｎｓｕｌｉｎ?ｒｅｓｐｏｎｓｅ??图１．２?ｐ胰腺细胞与胰岛素敏感组织的反馈调节??１丄３?ＩＩ型糖尿病的治疗现状??Ｔ２ＤＭ是以高血糖为特征的代谢性疾病，患者体内的高血糖水平主要是由胰岛??素抵抗引起的。在制定Ｔ２ＤＭ的治疗方案时必须改善胰岛素抵抗，控制患者的血糖??水平。目前一些治疗Ｔ２ＤＭ的口服药物可以降血糖，比如二甲双胍、胰高血糖素样??肽－ｌ（ＧＬＰｌ）类似物、二肽基肽－４（ＤＰＰ４）抑制剂、钠－葡萄糖协同转运蛋白－２（ＳＧＬＴ２）??抑制剂、磺酰脲类药物、噻唑烷二酮类药物。??１、二甲双狐??治疗糖尿病最常用的是二甲双胍（Ｎ，Ｎ－二甲基双胍），这是一种减少糖异生的??双胍类化合物［１４］。它被广泛使用的原因是它能降低血糖水平而不引起低血糖或体重??增加，具有良好的安全性［ｉ５］。但它也伴随着恶心等胃肠道副作用，这可能是由于它??对多种组织的影响［１６］。此外，二甲双胍对血糖水平的控制通常随着时间的推移而降??低，因此需要与其他药物联合治疗［１７］。目前，二甲双胍降血糖的分子机制尚未明确。??３??

壯学位论文??ＭＡＳＴＥＲ＇Ｓ?ＴＨＥＳＩＳ??糖水平。为了寻找更有效的方法来维持葡萄糖水平，对肝脏中与葡萄糖代谢相关的??不同药物靶点进行了大规模的研宄，由于Ｔ２ＤＭ患者的高血糖主要是由糖异生??（ＧＮＧ）途径引起的，我们把研宄重点置于参与ＧＮＧ过程的酶１２６］。??１．２．１糖异生??人体内的糖代谢主要有糖异生和糖酵解两个过程。糖异生是非糖前体如乳酸、??甘油、氨基酸等转变为葡萄糖或糖原的过程。糖酵解是在无氧条件下，葡萄糖在细??胞质中被分解成为丙酮酸的过程，如图１．９所示。糖异生途径并不是糖酵解的简单??逆反应。虽然糖异生过程中有七步反应是糖酵解中的逆反应，它们由相同的酶催化??进行，但还必需利用另外四步糖酵解中不曾出现的酶促反应，绕过酵解过程中不可??逆的三个反应，代价是更多的能量消耗。??糖异生保证了人体的血糖含量处于正常水平。糖异生过程主要与三种酶有关：??人体果糖－１，６－二磷酸酶（Ｈｕ－ＦＢＰａｓｅ）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖－６－磷酸酶。??其中Ｈｕ－ＦＢＰａｓｅ是一个重要的调控酶，它催化糖异生过程中的倒数第二步，将果糖??－１，６－二磷酸（ＦＢＰ）转化为果糖－６－磷酸，控制着整个ＧＮＧ过程的速率［２７］。抑制??Ｈｕ－ＦＢＰａｓｅ就能够抑制ＧＮＧ，从而降低血糖水平同时又避免直接影响糖原分解、糖??酵解和三羧酸循环［２８］。因此，Ｈｕ－ＦＢＰａｓｅ可作为治疗Ｔ２ＤＭ的一个重要的药理靶点。??Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ?Ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ??Ａ了ｐ?Ｇｌｕｃｏｓｅ?，?Ｐ．??ｈｅｘｏｋｔｎａｓｅ?Ｇｉｕｃｏｓｅ?９?丨沉〇ｓｅ?６＊ｐｈｏｓｐｈａｔａａｅ?统行?４??ＡＤＰ?＊?


本文编号：3584010