高分子诱导下塞来昔布多晶型的形成及生长机制研究
发布时间：2022-01-14 12:41
塞来昔布（Celecoxib,CEL）是一种选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂,用于治疗包括类风湿性关节炎在内的多种疾病。塞来昔布属于BCSⅡ类药物,其药用晶型FormⅢ具有较差的水溶性,这限制了该药物的体内吸收。塞来昔布可以形成三种亚稳晶型（FormⅠ、FormⅡ、FormⅣ）和无定型,其中晶型FormⅣ的溶出度及生物利用度显著高于药用晶型,具有商业应用价值。利用高分子开发亚稳晶型及无定型固体分散体系统（ASDs）是提高药物溶解度的有效方法,因此,探究这两项技术中药物与辅料之间的相互联系具有重要意义。本文以塞来昔布药用晶型FormⅢ作为研究对象,辅以高分子诱导筛选其多晶型,并通过晶体生长模型解析无定型塞来昔布转晶过程中的多晶型生长差异,从而探究高分子的作用机制。主要研究内容如下:首先,使用药用晶型FormⅢ作为原料,以常规结晶实验为基础,通过添加PVP K30、HPMC E6、Poloxamer188等高分子诱导制备了塞来昔布亚稳晶型FormⅠ、FormⅡ、FormⅣ以及无定型。系统地考察高分子浓度、种类、结晶方法、结晶温度等多种影响因素,成功筛选得到塞来昔布三种亚稳晶型和无定型...
【文章来源】：浙江工业大学浙江省
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
塞来昔布结构式Figure1-1.MolecularstructureofCEL
高分子诱导下塞来昔布多晶型的形成及生长机制研究11图1-2高分子作用下的塞来昔布多晶型研究示意图Figure1-2.TheschematicdiagramofstudyofCELpolymorphsaffectedbypolymers1.5.2课题研究意义药物多晶型的开发，不仅可以提高药物理化性质和生物利用度，对于创新药的专利保护以及仿制药的一致性评价也有着重要的意义。利用高分子筛选和控制多晶型是一种高效精准的方法，在制剂过程中占据着重要地位。本课题研究的药物塞来昔布属于BCSII类药物，药用晶型FormⅢ热力学稳定好但生物利用度最差。在这样的背景下，迫切需要制备生物利用度较优的塞来昔布亚稳晶型或无定型，用于后续制剂开发。通过高分子诱导药物多晶型和制备无定型具有可行性，但这一过程需要具体的理论支撑，因此也需要探究高分子诱导药物多晶型产生的作用机制。综上所述，课题研究意义主要在于以下三个方面：（1）通过系统地筛选高分子诱导下塞来昔布多晶型的形成条件，开发新的塞来昔布多晶型制备方法，具有一定的应用价值。（2）目前多晶型原料药结晶工艺缺乏系统的理论支持，因此，分析纤维素类高分子对塞来昔布多晶型生长与成核的影响，可进一步指导多晶型结晶工艺的开发，具有深入性和理论价值。（3）所提出的快速预测无定型固体分散体稳定性的方法，可以节省制剂过程中的时间成本，也为无定型固体分散体系统中高分子的选择提供参考。1.6本章小结以上内容总结了塞来昔布的基本信息和多晶型研究进展，并阐述药物亚稳晶型和无定型在溶解度、溶出度和生物利用度方面的优势以及在制剂开发方面的应
浙江工业大学硕士学位论文26图2-1塞来昔布三种晶型的稳定性考察。（A：40°C，75%RH；B：80°C，0%RH）Figure2-1.Thestabilitytestofcelecoxibpolymorphs.(A:40°C,75%RH;B:80°C,0%RH)2.5本章小结本章实验主要采用冷却结晶法、反溶剂法、溶剂气氛法、冷冻干燥法、室温/高温晶浆法、室温/高温挥发法等多种结晶方法，结合高分子诱导以探究塞来昔布亚稳晶型形成的条件。本章实验成功筛选得到了塞来昔布的三种亚稳晶型FormⅠ、FormⅡ、FormⅣ以及无定型，并对结晶条件进行了优化，其具体制备工艺如下所示。（1）塞来昔布FormⅠ较佳的制备工艺为：通过添加1%比例的PVPK30作为诱导，以乙醇作为溶剂，由高温挥发法制备；（2）塞来昔布FormⅡ较佳的制备工艺为：通过添加5%比例的PVPK30作为诱导，以乙醇作为溶剂，由高温挥发法制备；（3）塞来昔布FormⅣ较佳的制备工艺为：通过添加14%比例的HPMCE6或8%比例的PVPK30作为诱导，以乙醇和水的混合体系（HPMCE6）或乙醇（PVPK30）作为溶剂，由高温挥发法制备；（4）无定型塞来昔布可通过在高温挥发法下添加高比例的HPMCE6制备（HPMCE6>20%），或直接通过冷冻干燥法制备。高温挥发法是制备塞来昔布多晶型的优选制备工艺，简单且又高效。实验中还发现，塞来昔布在高分子诱导下形成亚稳晶型时，需要一个相对较慢的生长环境，爆发性成核不利于塞来昔布亚稳晶型的产生。此外，单使用高粘度溶剂不能诱导塞来昔布亚稳晶型，说明添加高分子不仅可以增大体系粘度，也对亚稳晶型产生了异相成核的作用，并且这种诱导直接依赖于高分子的浓度。在多种因素的综合影响下，使得不同的塞来昔布亚稳多晶型从溶液中析出。本章通过高分子诱导下制备的塞来昔布亚稳晶型中，溶解度最优的FormⅣ晶
【参考文献】：
期刊论文
[1]塞来昔布的合成、药理作用和临床应用研究进展[J]. 姚世宁,徐畅,张青青,黄华,姚其正. 中国医药指南. 2013(28)
本文编号：3588528
【文章来源】：浙江工业大学浙江省
【文章页数】：75 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
塞来昔布结构式Figure1-1.MolecularstructureofCEL
高分子诱导下塞来昔布多晶型的形成及生长机制研究11图1-2高分子作用下的塞来昔布多晶型研究示意图Figure1-2.TheschematicdiagramofstudyofCELpolymorphsaffectedbypolymers1.5.2课题研究意义药物多晶型的开发，不仅可以提高药物理化性质和生物利用度，对于创新药的专利保护以及仿制药的一致性评价也有着重要的意义。利用高分子筛选和控制多晶型是一种高效精准的方法，在制剂过程中占据着重要地位。本课题研究的药物塞来昔布属于BCSII类药物，药用晶型FormⅢ热力学稳定好但生物利用度最差。在这样的背景下，迫切需要制备生物利用度较优的塞来昔布亚稳晶型或无定型，用于后续制剂开发。通过高分子诱导药物多晶型和制备无定型具有可行性，但这一过程需要具体的理论支撑，因此也需要探究高分子诱导药物多晶型产生的作用机制。综上所述，课题研究意义主要在于以下三个方面：（1）通过系统地筛选高分子诱导下塞来昔布多晶型的形成条件，开发新的塞来昔布多晶型制备方法，具有一定的应用价值。（2）目前多晶型原料药结晶工艺缺乏系统的理论支持，因此，分析纤维素类高分子对塞来昔布多晶型生长与成核的影响，可进一步指导多晶型结晶工艺的开发，具有深入性和理论价值。（3）所提出的快速预测无定型固体分散体稳定性的方法，可以节省制剂过程中的时间成本，也为无定型固体分散体系统中高分子的选择提供参考。1.6本章小结以上内容总结了塞来昔布的基本信息和多晶型研究进展，并阐述药物亚稳晶型和无定型在溶解度、溶出度和生物利用度方面的优势以及在制剂开发方面的应
浙江工业大学硕士学位论文26图2-1塞来昔布三种晶型的稳定性考察。（A：40°C，75%RH；B：80°C，0%RH）Figure2-1.Thestabilitytestofcelecoxibpolymorphs.(A:40°C,75%RH;B:80°C,0%RH)2.5本章小结本章实验主要采用冷却结晶法、反溶剂法、溶剂气氛法、冷冻干燥法、室温/高温晶浆法、室温/高温挥发法等多种结晶方法，结合高分子诱导以探究塞来昔布亚稳晶型形成的条件。本章实验成功筛选得到了塞来昔布的三种亚稳晶型FormⅠ、FormⅡ、FormⅣ以及无定型，并对结晶条件进行了优化，其具体制备工艺如下所示。（1）塞来昔布FormⅠ较佳的制备工艺为：通过添加1%比例的PVPK30作为诱导，以乙醇作为溶剂，由高温挥发法制备；（2）塞来昔布FormⅡ较佳的制备工艺为：通过添加5%比例的PVPK30作为诱导，以乙醇作为溶剂，由高温挥发法制备；（3）塞来昔布FormⅣ较佳的制备工艺为：通过添加14%比例的HPMCE6或8%比例的PVPK30作为诱导，以乙醇和水的混合体系（HPMCE6）或乙醇（PVPK30）作为溶剂，由高温挥发法制备；（4）无定型塞来昔布可通过在高温挥发法下添加高比例的HPMCE6制备（HPMCE6>20%），或直接通过冷冻干燥法制备。高温挥发法是制备塞来昔布多晶型的优选制备工艺，简单且又高效。实验中还发现，塞来昔布在高分子诱导下形成亚稳晶型时，需要一个相对较慢的生长环境，爆发性成核不利于塞来昔布亚稳晶型的产生。此外，单使用高粘度溶剂不能诱导塞来昔布亚稳晶型，说明添加高分子不仅可以增大体系粘度，也对亚稳晶型产生了异相成核的作用，并且这种诱导直接依赖于高分子的浓度。在多种因素的综合影响下，使得不同的塞来昔布亚稳多晶型从溶液中析出。本章通过高分子诱导下制备的塞来昔布亚稳晶型中，溶解度最优的FormⅣ晶
【参考文献】：
期刊论文
[1]塞来昔布的合成、药理作用和临床应用研究进展[J]. 姚世宁,徐畅,张青青,黄华,姚其正. 中国医药指南. 2013(28)
本文编号：3588528
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